衰老是生命不可避免的復(fù)雜生物學過程，涉及多組織器官的漸進性功能衰退。其中，機體各組織干細胞的耗竭（數(shù)目逐漸減少，自我更新和分化能力持續(xù)下降）可導(dǎo)致組織再生修復(fù)能力減弱，與機體功能衰退密切相關(guān)。

如果把身體比作一個繁忙的城市，干細胞就好像城市里的建筑工人。他們每天辛勤勞作，修復(fù)損傷，保持一切順利運行，并在需要時建造新結(jié)構(gòu)。但隨著年齡的增長，“工人”越來越少，修復(fù)放緩，損壞積累，身體便開始衰老。

鑒于“干細胞耗竭”與衰老之間的關(guān)系密切，科學家們曾在國際學術(shù)雜志《細胞》上將其列為“衰老的十四大標志”之一。近年來，外源干細胞移植作為一種潛在的延緩衰老和疾病干預(yù)手段，也受到了廣泛關(guān)注。然而，干細胞耗竭在衰老過程中究竟是誘因還是結(jié)果？外源性干細胞移植能否有效延緩衰老？種種關(guān)鍵科學問題長期以來懸而未決。

深耕十余年，致力于衰老干預(yù)探索

為攻克這些難題，研究團隊長期致力于衰老干預(yù)的探索。研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有干細胞療法存在局限性：移植入體內(nèi)的干細胞存活率低，存留時間過短，幾乎沒有“一展身手”的機會。衰老微環(huán)境中高水平的氧化應(yīng)激、慢性炎癥、多種代謝毒素等顯著降低了移植細胞的存留，成為干擾干細胞發(fā)揮作用的一大障礙。

從2011年開始至今，團隊始終秉持著“改造細胞對抗衰老”的研究主線，逐步攻克了干細胞療法中的關(guān)鍵瓶頸。

2011年，團隊借助先進的基因編輯工具（HDAdV病毒載體），首次在人類干細胞中成功修復(fù)了導(dǎo)致早衰癥的基因突變。這項研究不僅糾正了細胞的病變特征，更首次從科學角度證實：通過基因改造“重置”細胞的衰老時鐘是可能的，這為未來“長壽細胞”的建立打下了基礎(chǔ)。

歷經(jīng)十余年的不懈探索，團隊系統(tǒng)解碼了細胞衰老調(diào)控通路，通過HDAdV介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了抗衰型人間充質(zhì)祖細胞（SRC）技術(shù)體系。

SRC1.0版本(2017)：對抗氧化樞紐基因NRF2實施A245G精準編輯，促進NRF2轉(zhuǎn)錄因子核滯留、提升其轉(zhuǎn)錄激活效能，就像給細胞裝上“抗氧化增強器”，顯著提升了細胞清除有害物質(zhì)的能力，最終建立具備代謝高活力與基因組高穩(wěn)態(tài)的增強型細胞；

SRC2.0版本(2019)：對長壽基因FOXO3進行雙位點改造（T757G/T943G），改變了其被磷酸化和在胞質(zhì)中被降解的命運。FOXO3得以持續(xù)待在細胞核內(nèi)，啟動一系列抗衰老、抗壓力、抑制惡性轉(zhuǎn)化的防御基因，最終成功賦予該細胞可移植的增強型功能特性。

近期，團隊通過創(chuàng)新性研究，成功開發(fā)出新一代具有多重抗衰老特性的工程化人類抗衰型間充質(zhì)祖細胞（SRC），在靈長類動物實驗中證實了其顯著延緩多器官衰老的效果，并且輸注SRC后的動物神經(jīng)元年輕化程度相當于人類“年輕7歲”，為人類衰老干預(yù)開辟了全新的細胞治療路徑。相關(guān)成果發(fā)布在《細胞》（Cell）上。

抗衰型人間充質(zhì)祖細胞（SRC）延緩靈長類多器官衰老示意圖

（圖片來源：參考文獻[1]）

SRC2.0版本：抗衰老效果顯著

FOXO3是公認的人類長壽因子，它作為轉(zhuǎn)錄因子可啟動一系列抗衰老、抗應(yīng)激、抗惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)基因。當研究人員通過基因編輯手段將FOXO3的兩個磷酸化位點進行突變，改變了其被運出細胞核和被降解的命運。轉(zhuǎn)而持續(xù)激活下游基因轉(zhuǎn)錄?？顾ケ硇头治鰯?shù)據(jù)顯示，F(xiàn)OXO3增強型SRC表現(xiàn)出以下突出優(yōu)勢：

（1）具有顯著的延緩衰老效應(yīng)；

（2）對環(huán)境壓力表現(xiàn)出極強的耐受性；

（3）展現(xiàn)出理想的安全性特征。

該細胞群體不僅能有效應(yīng)對衰老相關(guān)的惡劣微環(huán)境，同時成功避免了傳統(tǒng)細胞移植可能引發(fā)的腫瘤形成風險。

為了驗證SRC移植是否能夠延緩靈長類衰老，促進其臨床應(yīng)用和推廣，團隊設(shè)計了新一輪實驗。

在最新的實驗中，以生理狀態(tài)相當于人類60-70歲健康老年人的老年食蟹猴作為實驗對象，開展了為期44周的SRC細胞干預(yù)研究。以“每公斤體重200萬個”的劑量，每兩周通過靜脈輸注一次的方式，將SRC輸入到食蟹猴體內(nèi)，用以評估其抗衰老效果。

實驗對象食蟹猴

（圖片來源：參考文獻[1]）

首先，研究人員監(jiān)測了與安全性相關(guān)的40多項指標，包括體重、體溫、血糖、血常規(guī)、血生化等。結(jié)果顯示，向靈長類動物多次靜脈注射SRC沒有引起與細胞移植相關(guān)的不良反應(yīng)，例如體重減輕、發(fā)熱、免疫系統(tǒng)過度活化、肝腎功能異常等。此外，通過全面的病理學檢查排除了致瘤風險。

通過系統(tǒng)評估，發(fā)現(xiàn)SRC移植顯著改善了老年動物的認知功能，特別是提升了短時記憶能力，同時有效緩解了與年齡相關(guān)的大腦皮層萎縮、牙槽骨退化和骨質(zhì)疏松等退行性改變。更為重要的是，通過對10大生理系統(tǒng)的61種組織樣本進行系統(tǒng)分析，證實SRC移植能夠顯著延緩多器官衰老進程，重建機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

SRC治療有效逆轉(zhuǎn)老年猴骨質(zhì)疏松，對照組（左）；SRC處理組（右）

（圖片來源：參考文獻[1]）

通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)過SRC治療的衰老組織，有一半以上都出現(xiàn)了“逆生長”現(xiàn)象——那些本該隨著年齡增長而異?；钴S的衰老基因，重新恢復(fù)了年輕時的狀態(tài)。基于機器學習的“衰老時鐘”分析證實，未成熟神經(jīng)元生物學年齡被逆轉(zhuǎn)6歲至7歲，卵母細胞的生物學年齡被逆轉(zhuǎn)5歲。

那么，僅僅通過向血液中注入SRC細胞，是如何逆轉(zhuǎn)多組織器官衰老的？緊接著，研究團隊進一步探究了其具體的作用機制。結(jié)果表明，SRC釋放的外泌體發(fā)揮了重要作用。外泌體好像“微型快遞箱”，這些納米級小包裹像青春郵差，把“減齡信號”送到全身：它們不僅幫細胞打掃老化垃圾、減少身體里的“小火苗”炎癥，還能像修理工一樣維護DNA和基因穩(wěn)定，讓細胞保持年輕、健康的狀態(tài)。

科學意義與價值

這項研究實現(xiàn)了多器官協(xié)同抗衰，突破了傳統(tǒng)“單一疾病靶向治療”的局限，有力證明了“設(shè)計生命對抗衰老”的可行性，同時具有多重科學價值。

在基礎(chǔ)理論層面，該研究構(gòu)建并驗證了干細胞移植可減緩靈長類衰老的理論框架，解決了該領(lǐng)域長期存在的理論爭議。同時，研究深入解析了其潛在作用機制及核心通路，為后續(xù)的靶向干預(yù)提供了理論基礎(chǔ)。

在技術(shù)創(chuàng)新方面，通過基因改造賦予干細胞響應(yīng)衰老應(yīng)激的能力，開發(fā)出可規(guī)模化生產(chǎn)的通用型細胞移植材料。建立了適用于靈長類移植的功能增強型干細胞的制備范式，拓展了細胞治療的研發(fā)維度。

在應(yīng)用轉(zhuǎn)化層面，鑒于非人靈長類動物與人類在生理上的高度相似性，這一成果為人類異體干細胞移植的臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。作為首個在靈長類模型中安全有效的細胞抗衰臨床前方案，該研究為未來人類衰老干預(yù)的臨床試驗提供了關(guān)鍵參考與技術(shù)框架。

展望未來：從“被動應(yīng)對”邁向“提干預(yù)衰老”

未來，這項技術(shù)要真正走向臨床應(yīng)用，仍有許多科學問題需要進一步探索。

首先，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，需要開發(fā)和完善SRC的臨床級制備工藝以及標準化質(zhì)控手段。

其次，還需深入解析SRC在體內(nèi)的行為模式——比如它們更喜歡在哪些器官停留？能工作多久？會不會被免疫系統(tǒng)“誤傷”？

在實際使用方面，就像吃藥需要講究劑量和療程一樣，研究人員需要找到最適合的細胞用量、注射頻率和治療時機。更值得期待的是，未來在保證“通用性”的同時，或許還可以根據(jù)個體差異因素（性別、遺傳、病理生理異質(zhì)性），實現(xiàn)“私人定制”抗衰老方案，以優(yōu)化治療效果。

這項技術(shù)的應(yīng)用前景非常廣闊。除了有望幫助健康人群延緩生理性衰老，它還為神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和卵巢早衰等衰老相關(guān)疾病提供了潛在的細胞藥物。

可以說，SRC技術(shù)有望推動衰老干預(yù)從“被動應(yīng)對”邁向“提前干預(yù)衰老”的主動健康管理新時代。

參考文獻

[1]Lei, Jinghui, et al. “Senescence-Resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates.” Cell, 13 June 2025, doi:10.1016/j.cell.2025.05.021.

出品：科普中國

作者：雷敬輝（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）李靜宜（中國科學院動物研究所）曲靜（中國科學院動物研究所）王思（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）劉光慧（中國科學院動物研究所）

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