從激素抵抗到生物靶向治療的機(jī)制突破。

部分重度哮喘患者即使接受高劑量口服糖皮質(zhì)激素治療，仍常出現(xiàn)持續(xù)性氣道嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）炎癥。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，CD4?T細(xì)胞是2型細(xì)胞因子（IL-5、IL-13）的主要來(lái)源，驅(qū)動(dòng)EOS從循環(huán)系統(tǒng)向氣道募集及局部成熟。然而，Smith等人發(fā)表于J Allergy Clin Immunol的研究[1]發(fā)現(xiàn)：2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）的異?；罨c擴(kuò)增是IL-5/IL-13的主要細(xì)胞來(lái)源，為驅(qū)動(dòng)激素抵抗性氣道EOS炎癥的核心因素。該研究通過(guò)痰液流式細(xì)胞技術(shù)闡明激素抵抗性重度哮喘的機(jī)制，挑戰(zhàn)了Th2細(xì)胞主導(dǎo)哮喘炎癥的經(jīng)典理論。

ILC2為氣道EOS炎癥的核心引擎

ILC2是一類不依賴抗原提呈的先天性免疫細(xì)胞，可被氣道上皮釋放的警報(bào)素（IL-33/TSLP/IL-25）直接激活。在重度哮喘患者中觀察到ILC2數(shù)量擴(kuò)增，痰液與血液中ILC2數(shù)量較輕度哮喘患者分別增加48倍（8715 vs 182個(gè)/mL）和25倍（7844 vs 310個(gè)/mL）。更關(guān)鍵的是，這些細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)2型細(xì)胞因子。較輕度哮喘患者，重度哮喘患者痰液中產(chǎn)生IL-5的ILC2增加20倍（ 2598 vs 132個(gè)/mL），血液中同時(shí)產(chǎn)生IL-5和IL-13的ILC2增加54倍（ 965 vs 18個(gè)/mL）。盡管CD4?T細(xì)胞在氣道中總數(shù)更多，但I(xiàn)LC2單位細(xì)胞產(chǎn)生的IL-5和IL-13比例遠(yuǎn)超其他細(xì)胞類型，成為氣道炎癥細(xì)胞因子的主要來(lái)源。

圖1：重度哮喘與輕度哮喘患者中促進(jìn)氣道EOS增多的主要機(jī)制

ILC2驅(qū)動(dòng)EOS炎癥的雙重機(jī)制

1．直接作用（局部產(chǎn)生EOS）：ILC2分泌的IL-5激活骨髓來(lái)源的嗜酸性粒細(xì)胞祖細(xì)胞（EoP）。研究顯示，重度哮喘患者痰液EoP數(shù)量高于輕度患者，IL-5可刺激這些祖細(xì)胞在氣道局部分化為成熟的EOS。

2．間接作用（增強(qiáng)EOS氣道募集）：ILC2產(chǎn)生的IL-13可促進(jìn)EOS浸潤(rùn)，一方面通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮VCAM-1表達(dá)促進(jìn)EOS跨血管遷移，另一方面刺激氣道上皮細(xì)胞分泌EOS趨化因子。

ILC2的激素抵抗特性

與CD4?T細(xì)胞和EoP不同，ILC2的活化狀態(tài)不受激素抑制。研究顯示，接受高劑量激素治療的重度哮喘組痰液IL-5?ILC2數(shù)量顯著高于激素初治的輕度哮喘組（2598±641 vs 132±36個(gè)/mL，P<0.01）。痰液CD4?細(xì)胞數(shù)量雖高，但其IL-5/IL-13表達(dá)量與輕度哮喘組無(wú)差異，提示CD4?T細(xì)胞的2型細(xì)胞因子表達(dá)被激素抑制，而ILC2在TSLP等上皮細(xì)胞因子微環(huán)境中獲得激素抵抗性。

生物靶向治療的突破方向

綜上，ILC2不僅是2型細(xì)胞因子的主要來(lái)源，更是重度哮喘激素抵抗的重要機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)提示，精準(zhǔn)干預(yù)ILC2-EOS軸的生物制劑可成為治療的主要方向?？笽L-5/IL-5R單抗可阻斷IL-5介導(dǎo)的EoP分化、成熟、遷移等，既往研究顯示其能減少支氣管黏膜EoP數(shù)量。而抗IL-13單抗則可通過(guò)抑制IL-13介導(dǎo)的EOS 跨內(nèi)皮遷移及趨化因子產(chǎn)生發(fā)揮間接作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Smith SG, Chen R, Kjarsgaard M, et al. Increased numbers of activated group 2 innate lymphoid cells in the airways of patients with severe asthma and persistent airway eosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(1):75-86.e8.

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審批編號(hào)：CN-166038，過(guò)期日期：2026年8月13日

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