2025年8月14日，美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)Xiongyi Huang、浙江工業(yè)大學(xué)楊云芳、美國猶他州立大學(xué)Yi Rao共同通訊在Science在線發(fā)表題為“Enantioconvergent benzylic C(sp3)?N coupling with a copper-substituted nonheme enzyme”的研究論文，該研究介紹了一種使用銅取代的非血紅素酶進(jìn)行自由基芐基C（sp3）-N偶聯(lián)的光生物催化方法。

該研究使用羅丹明B作為光氧化還原催化劑，鑒定出一種銅取代的苯丙氨酸羥化酶，它促進(jìn)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯和苯胺之間的對映體脫羧胺化。定向進(jìn)化重塑了活性位點，導(dǎo)致大多數(shù)底物具有高對映選擇性。基于分子模擬和機理研究，提出該酶容納了一種與芐基自由基反應(yīng)的銅苯胺配合物。該研究將非天然生物催化過渡金屬催化的范圍擴展到銅催化的自由基偶聯(lián)。

C（sp3）-N鍵的構(gòu)建是有機合成中不可或缺的過程，因為含氮分子在生物活性化合物、藥物和功能材料中普遍存在。在C（sp3）-N鍵形成的各種策略中，銅催化的自由基C（sp3-）-N偶聯(lián)已成為過去十年的主要方法。在這個反應(yīng)歧管中，C（sp3）自由基被Cu（II）-酰胺配合物攔截，導(dǎo)致C（sp3）-N鍵的形成，同時產(chǎn)生Cu（I）物種。通過將這種銅催化的偶聯(lián)過程與不同的自由基生成策略相結(jié)合，開發(fā)了廣泛的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致了合成胺化方法和銅催化領(lǐng)域的范式轉(zhuǎn)變。

與合成化學(xué)的這些進(jìn)展并行，構(gòu)建C（sp3）-N鍵的生物催化方法在過去20年中代表了另一個快速增長的研究領(lǐng)域。天然生物催化胺化系統(tǒng)的工程，如轉(zhuǎn)氨酶和亞胺還原酶，為藥物合成提供了高效和可擴展的過程。最近，將非天然反應(yīng)機制整合到酶中促進(jìn)了一些具有挑戰(zhàn)性的C-N鍵形成反應(yīng)的發(fā)展，如不對稱內(nèi)酰胺合成、C（sp3）-H鍵的立體選擇性初級胺化、烯烴的氫胺化和對映選擇性自由基C-N3鍵形成。在這種情況下，將銅催化的自由基C（sp3）-N偶聯(lián)引入生物催化是有吸引力的，因為它將酶的遺傳可調(diào)性和選擇性與銅自由基催化的廣泛反應(yīng)范圍相結(jié)合。這種整合可以為解決催化胺化反應(yīng)中難以用傳統(tǒng)方法實現(xiàn)的合成挑戰(zhàn)提供更多的機會。

反應(yīng)機理（圖源自Science）

該研究介紹了一種用于脫羧C-N鍵形成的生物催化策略。這項工作還將多環(huán)芳烴確立為形成對映選擇性自由基C-N鍵的強大平臺。研究人員設(shè)想，將各種自由基產(chǎn)生機制與這種金屬酶平臺連接起來，將實現(xiàn)生物學(xué)上前所未有的各種生物催化胺化反應(yīng)。

參考信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt5986

來源：iNature。內(nèi)容僅做學(xué)術(shù)分享之用

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