文｜胡香赟

編輯｜海若鏡

創(chuàng)新藥企涌向港股的熱情還在持續(xù)，近期遞表的應(yīng)世生物就是其中之一。

應(yīng)世生物成立于2017年，專注于腫瘤新藥研發(fā)。創(chuàng)始人王在琪是制藥界的“老炮兒”，創(chuàng)業(yè)前一直在禮來、默沙東、羅氏等跨國藥企任職，領(lǐng)導(dǎo)過國內(nèi)外20多個(gè)新藥分子的開發(fā)。默沙東旗下著名的四價(jià)HPV疫苗，以及這兩年問鼎全球銷售榜首的PD-1“K藥”，都曾由王在琪帶領(lǐng)在中國地區(qū)的臨床研發(fā)、上市。

出走創(chuàng)業(yè)后，王在琪也并未像彼時(shí)大部分創(chuàng)新藥企偏好的那樣，選擇一個(gè)熱門的靶點(diǎn)或適應(yīng)癥領(lǐng)域，而是決心從更底層出發(fā)，瞄準(zhǔn)“耐藥”這個(gè)幾乎存在于所有類型的癌癥和抗癌藥物中的問題。

在王在琪看來，這將是免疫治療和靶向治療普及后的“終極”市場所在。因此，如果真的能解決重磅藥物的耐藥問題，理論上就能讓更多腫瘤患者從現(xiàn)有的治療手段中獲益，自然也對應(yīng)著更大的市場空間。

或許也正是這份暢想，為應(yīng)世生物吸引來一眾資本背書。上市前，公司已完成6輪總計(jì)1.3億美元的融資，C輪投后估值為3.06億美元。投資機(jī)構(gòu)包括國投招商、復(fù)健資本、比鄰星創(chuàng)投、恩然創(chuàng)投等。

據(jù)了解，早在2023年時(shí)，應(yīng)世生物就已在籌備上市工作。只是受彼時(shí)政策變化影響，國內(nèi)未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)上市通道受阻、頻頻破發(fā)。但今年來，隨著市場回暖，在港交所遞表的醫(yī)療健康類企業(yè)已達(dá)到60家，創(chuàng)新藥企占比超過50%；成功上市的新藥企業(yè)更是有10家之多，且新股市值翻倍者也不在少數(shù)。

準(zhǔn)備多年的應(yīng)世生物，會(huì)成為下一家嗎？

瞄準(zhǔn)“耐藥”問題， 賭一個(gè)跨國藥企做失敗的靶點(diǎn)

應(yīng)世生物豪賭的“耐藥克星”，是一種FAK小分子抑制劑。

FAK名為粘著斑激酶，早在本世紀(jì)之初，制藥界對FAK抑制劑的臨床研究就已經(jīng)開始，輝瑞、葛蘭素史克、勃林格殷格翰等都曾有過嘗試。但在當(dāng)時(shí)，跨國藥企們主要是把它當(dāng)作一種靶向藥來做單藥研究，效果并不算好。據(jù)稱，2005年到2018年間，至少5個(gè)FAK抑制劑因療效不佳而被終止開發(fā)。

但在王在琪看來，問題或許并不出在靶點(diǎn)本身，而是科學(xué)家們找錯(cuò)了方向。于是，創(chuàng)業(yè)時(shí)，他將勃林格殷格翰曾經(jīng)放棄的那款FAK抑制劑買了過來，開始做新的研究，也就是如今應(yīng)世生物旗下的核心產(chǎn)品Ifebemtinib。

圖源：應(yīng)世生物招股書

不過，應(yīng)世生物沒有再在FAK抑制劑單藥開發(fā)上花時(shí)間，而是看中了它“協(xié)助”解決其他藥物分子的耐藥問題、更好發(fā)揮治療效果的潛力。

耐藥問題十分普遍。就拿廣譜“抗癌神藥”PD-1來說，也只能在30%左右的患者中獲得應(yīng)答，而其他無法“起效”的患者就屬于原發(fā)性腫瘤耐藥。招股書數(shù)據(jù)稱，有80%-90%的腫瘤患者最終都會(huì)因耐藥性問題去世。

回到根源上，耐藥現(xiàn)象之所以會(huì)出現(xiàn)，與腫瘤為了抵抗外部各類殺傷它的藥物而“主動(dòng)”進(jìn)化出來的防御機(jī)制有關(guān)。這套機(jī)制的出現(xiàn)，恰與FAK息息相關(guān)。在人體內(nèi)，它主要就是在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生和遷移等都由它來負(fù)責(zé)。因此，如果能通過抑制FAK來把這套機(jī)制摧毀，后續(xù)再想殺傷腫瘤細(xì)胞，理論上就會(huì)“暢通無阻”。

正是基于這一認(rèn)識(shí)，應(yīng)世生物開始在卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥上探索Ifebemtinib的潛力。其中，進(jìn)展最快的就是針對卵巢癌的研究。

現(xiàn)階段，針對該疾病最有效的治療方式就是鉑類藥物，但大部分患者最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥問題。有藥企研發(fā)人士介紹，出現(xiàn)鉑耐藥情況之后，患者再換其他化療方案的效果非常有限，客觀緩解率（ORR）往往剛過10%，無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）分別只有3個(gè)月和12個(gè)月左右?！敖┠?，雖也有PD-1、ADC等產(chǎn)品在此做過單藥或聯(lián)用探索，但要么效果一般，要么可覆蓋的患者群體有限。”

相較之下，Ifebemtinib聯(lián)合用藥已經(jīng)展現(xiàn)出了較現(xiàn)有療法而言更強(qiáng)的治療效果。此前一項(xiàng)Ib/II期臨床顯示，Ifebemtinib聯(lián)合化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的ORR為40.7%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）分別達(dá)到7.5個(gè)月和20.9個(gè)月。

得益于此，這款產(chǎn)品已相繼取得美國FDA的快速通道認(rèn)定和中國國家藥監(jiān)局的突破性療法認(rèn)定。招股書稱，Ifebemtinib預(yù)計(jì)于今年底或明年初正式在國內(nèi)遞交卵巢癌治療的上市申請。

聯(lián)合用藥潛力大，或成為商業(yè)化助力

創(chuàng)立以來，應(yīng)世生物未實(shí)現(xiàn)盈利。2023年、2024年和2025年一季度期間，應(yīng)世生物的經(jīng)營虧損分別達(dá)到1.74億元、1.43億元和2750萬元。但隨著Ifebemtinib逐步進(jìn)入商業(yè)化，這一現(xiàn)狀或迎來改變。

不過，作為長久以來的“未成藥靶點(diǎn)”，F(xiàn)AK抑制劑對于腫瘤治療領(lǐng)域來說畢竟是個(gè)新事物。直到今年5月，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)了首款治療卵巢癌的FAK抑制劑上市；國內(nèi)尚無相關(guān)產(chǎn)品獲批，在研的企業(yè)數(shù)量也并不多。

這也意味著，作為“先行者”的應(yīng)世生物或許需要為此付出更大的市場教育成本。據(jù)招股書，自2022年起，應(yīng)世生物開始籌備商業(yè)化，現(xiàn)已組建22人的銷售團(tuán)隊(duì)，并在此前的臨床研究中與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等三甲醫(yī)院取得合作或聯(lián)系；同時(shí)也在考慮“與成熟CSO合作”。

值得一提的，這個(gè)過程中，F(xiàn)AK抑制劑在聯(lián)合用藥方面的潛力，或許能在一定程度上為其商業(yè)化提供助力。前述研發(fā)人士認(rèn)為，科學(xué)上更適合做聯(lián)用的特點(diǎn)，決定了FAK抑制劑與各類成熟治療藥物的機(jī)制并不矛盾，因此“未必會(huì)形成競爭，而是協(xié)同關(guān)系”。

據(jù)招股書介紹，F(xiàn)AK抑制劑已經(jīng)在和化療、靶向治療、免疫療法，乃至一些新型療法中展現(xiàn)出“協(xié)同潛力”。以ADC這類現(xiàn)下熱門的新型療法為例，其原理就在于通過實(shí)現(xiàn)靶向載荷遞送、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，提高治療的精準(zhǔn)性和持久性，和FAK抑制劑聯(lián)用后，“可進(jìn)一步拓展治療窗、在多種場景中增強(qiáng)療效”，為其成為下一代基礎(chǔ)療法奠定基礎(chǔ)。

具體到治療領(lǐng)域上，在卵巢癌適應(yīng)癥中，應(yīng)世生物的進(jìn)展雖比較有優(yōu)勢，但市場相對較小，每年的新發(fā)患者約為6萬例左右。

相較之下，F(xiàn)AK抑制劑未來的關(guān)鍵看點(diǎn)或許在肺癌上。作為公認(rèn)的“大癌種”，肺癌每年的新發(fā)病率接近90萬例。但在這個(gè)適應(yīng)癥上，已布局企業(yè)的進(jìn)度卡位很緊。

2024年10月時(shí)，亞盛醫(yī)藥的ALK/FAK/ROS1三聯(lián)抑制劑APG-2449就已進(jìn)入III期臨床，針對初治ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌ORR達(dá)到78.6%、二代ALK抑制劑耐藥患者的ORR為45.5%。

直到今年8月，Ifebemtinib才啟動(dòng)首個(gè)針對非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)，略有不同的是，其針對的是KRAS G12C 突變陽性患者，在此前的Ib/II期臨床中的ORR為87%。招股書稱，這項(xiàng)適應(yīng)癥預(yù)計(jì)到2027年才能完成。

接下來，誰能先一步獲批，或許也將決定誰能成為現(xiàn)有成熟腫瘤療法在聯(lián)合治療時(shí)的首選搭檔。