炎癥性腸病患者 罹患 結(jié)直腸癌 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但結(jié)腸炎 - 癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程中的關(guān)鍵調(diào)控分子仍知之甚少 。

近日 ，南京大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫洋團(tuán)隊(duì) ，聯(lián)合 上海 交通大學(xué)附屬 第六人民醫(yī)院陳紅旗副主任醫(yī)師 、 南京中醫(yī)藥大學(xué)程海波教授 和 江蘇省中醫(yī)院凌亭生教授 在 Advanced Science 雜志上發(fā)表題為 KLK1 as an epithelial-specific brake inhibits colorectal tumorigenesis by suppressing B1R-mediated fibroblast phenotypic transition 的研究論文，發(fā)現(xiàn)組織激肽釋放酶1（KLK1）在結(jié)腸炎癥和癌變過(guò)程中逐步下調(diào)，其補(bǔ)充能夠維護(hù)腸黏膜屏障完整性，并抑制結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展。機(jī)制上，KLK1通過(guò)調(diào)控B1受體介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變和細(xì)胞外基質(zhì)重塑發(fā)揮保護(hù)作用。該 研究發(fā)現(xiàn)了 結(jié)直腸癌新“剎車 樣 分子”—— KLK1 ， 為炎癥性腸病 的 防治及結(jié)直腸癌 的 化學(xué)預(yù)防提供了新靶 標(biāo) 。

【 研究背景 】 ：

• 臨床挑戰(zhàn) ：潰瘍性結(jié)腸炎等 炎癥性腸病 患者長(zhǎng)期處于 慢性 炎癥狀態(tài)，腸屏障持續(xù)受損，癌變風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

• 關(guān)鍵問(wèn)題 ： 結(jié)腸炎 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，尤其是上皮細(xì)胞與成纖維細(xì)胞間的相互作用尚未明確。是什么機(jī)制推動(dòng)了 “ 炎癥 → 癌癥 ” 的轉(zhuǎn)化？ 是否存在“剎車樣”分子？

• 研究切入點(diǎn) ： 組織激肽釋放酶 （ KLK ） 家族在多種疾病中扮演重要角色， KLK1 是激肽 - 激肽釋放酶系統(tǒng)的重要成員，廣泛參與炎癥調(diào)控。 KLK1 在結(jié)腸正常上皮細(xì)胞中高表達(dá)，但在 潰瘍性結(jié)腸炎 和 結(jié)直腸癌 患者中逐漸降低，提示其 潛在的 “ 保護(hù)因子 ” 樣作用 。

【 主要發(fā)現(xiàn) 】 ：

該 研究系統(tǒng)揭示了 KLK1 在炎癥性腸病及結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用 。研究發(fā)現(xiàn)，隨著潰瘍性結(jié)腸炎、腺瘤到結(jié)直腸癌的進(jìn)展， KLK1 在血清和組織中的表達(dá)逐漸下降，其缺 失會(huì)導(dǎo)致腸道屏障受損、炎癥加劇，并通過(guò) KLK1-[Lys-des-Arg9-BK]-B1R-ECM 軸 促進(jìn)成纖維細(xì)胞向促癌型表型轉(zhuǎn)化。補(bǔ)充重組 KLK1 可有效修復(fù)黏膜屏障、維持腸道穩(wěn)態(tài)，并顯著降低炎癥驅(qū)動(dòng)和基因突變驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究意義與展望

揭示 KLK1 是維持腸黏膜屏障和抑制 結(jié)腸 癌變的關(guān)鍵 “ 剎車 樣 分子 ” 。
靶向 KLK1-[Lys-des-Arg9-BK]-B1R 軸 可 有效阻止炎癥驅(qū)動(dòng)的 結(jié)腸 癌變進(jìn)程。
臨床患者數(shù)據(jù) 提示 KLK1 水平下降與 結(jié)腸炎癌 進(jìn)展密切相關(guān) 。
KLK1 有望成為 炎癥性腸病 和結(jié)直腸癌 防治 的重要靶 標(biāo) 。

值得一提的是， KLK 1 （注射用尤瑞克林 ， 國(guó)藥準(zhǔn)字 H20052065 ） 具備良好的安全性與應(yīng)用前景 ， 目前 已獲批用于卒中的 治療 ，未來(lái)結(jié)合類器官、人源化模型及臨床隊(duì)列研究，有望推動(dòng) KLK1 相關(guān)治療在炎癥性腸病及炎癥相關(guān)腫瘤中的個(gè)體化應(yīng)用，為結(jié)直腸癌 的 防治 提供新策略。

作者團(tuán)隊(duì)

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 周莉莎博士生 和 王美晶 博士、 劉順吉碩士生 和江蘇省中醫(yī)院顧立梅博士為該論文的共同第一作者 ， 南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫洋教授 、 上海 交通大學(xué)附屬 第六人民醫(yī)院 陳紅旗 副主任醫(yī)師 、 南京中醫(yī)藥大學(xué)程海波教授 和 江蘇省中醫(yī)院凌亭生教授為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507063

制版人：十一

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