【導(dǎo)讀】骨轉(zhuǎn)移（BM）是前列腺癌（PCa）預(yù)后不良的主要因素；然而，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制仍不清楚。

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)/中山大學(xué)/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Epigenetic Activation of CCDC183-AS1 Promotes Osteoclastogenesis and Prostate Cancer Bone Metastasis Through the FUBP1/LIGHT Axis”，在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移（PCa BM）中 CCDC183-AS1 顯著上調(diào)，且與疾病進(jìn)展相關(guān)。CCDC183-AS1 過表達(dá)通過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成和協(xié)助骨髓微環(huán)境的形成，增強(qiáng)了前列腺癌細(xì)胞向骨轉(zhuǎn)移的能力。從機(jī)制上講，CCDC183-AS1 與 FUBP1 相互作用，通過抑制 JTV-1 介導(dǎo)的 FUBP1 泛素化和降解來增強(qiáng)其穩(wěn)定性，從而促進(jìn) TNFSF14（LIGHT）的轉(zhuǎn)錄。尤其是，選擇性 FUBP1 抑制劑 FUBP1-IN-1 的給藥被證明能有效抑制 CCDC183-AS1 誘導(dǎo)的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果揭示了 CCDC183-AS1 在促進(jìn)破骨細(xì)胞生成以及促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制中的作用，為治療干預(yù)提供了可能的途徑。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413288

研究背景

01

在全球范圍內(nèi)，前列腺癌（PCa）是男性中第二常見的惡性腫瘤。雖然局限性前列腺癌的 5 年生存率高達(dá) 100%，但近 90% 的晚期前列腺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（BM），導(dǎo)致 5 年生存率大幅降低至不足 30%。癌細(xì)胞常常轉(zhuǎn)移到特定器官，而前列腺癌的主要轉(zhuǎn)移部位是骨骼。骨轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致骨相關(guān)并發(fā)癥，從而降低患者的生活質(zhì)量并預(yù)后不良。遺憾的是，針對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段有限。盡管早期研究已強(qiáng)調(diào)蛋白質(zhì)和非編碼 RNA 在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的重要作用，但其確切的分子機(jī)制和臨床應(yīng)用尚未完全明了。因此，迫切需要進(jìn)一步了解前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特定分子機(jī)制，并開發(fā)創(chuàng)新的治療策略。

FUBP1-IN-1 抑制 CCDC183-AS1 誘導(dǎo)的體外破骨細(xì)胞生成及體內(nèi)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移

02

上述結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 KDM5C/CCDC183-AS1/FUBP1/LIGHT 軸在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移（PCa BM）中的重要性，并表明有必要進(jìn)一步研究這些成分作為治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)。值得注意的是，新出現(xiàn)的研究表明 FUBP1 可能具有癌基因的功能，這一點(diǎn)從其在多種腫瘤類型中的上調(diào)間接得到證實(shí)。FUBP1-IN-1 是一種新型的小分子抑制劑，其作用機(jī)制是通過破壞 FUBP1 與 FUSE 樣 DNA 序列之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)的。因此，研究人員研究了 FUBP1-IN-1 在治療骨轉(zhuǎn)移中的潛力。研究結(jié)果表明，F(xiàn)UBP1-IN-1 顯著抑制了 LIGHT 的表達(dá)，并逆轉(zhuǎn)了 CCDC183-AS1 對(duì) LIGHT 在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上的促進(jìn)作用。此外，熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)表明，F(xiàn)UBP1-IN-1 抑制了野生型 F4 報(bào)告基因的活性，而突變型 F4 報(bào)告基因則未受影響。染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了 FUBP1-IN-1 在阻礙 FUBP1 與 P1 位點(diǎn)結(jié)合方面的抑制能力，表明 FUBP1-IN-1 通過阻斷 FUBP1 與 FUSE 樣序列的相互作用來破壞 FUBP1 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性。從功能上看，F(xiàn)UBP1-IN-1 顯著減少了前列腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，降低了 TRAP+ 破骨細(xì)胞的數(shù)量和骨吸收坑的面積，并抑制了足突的形成。接下來，研究人員使用體內(nèi)模型評(píng)估了 FUBP1-IN-1 對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛在治療效果。與載體治療相比，F(xiàn)UBP1-IN-1 治療顯著延緩了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，降低了骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷、骨溶解面積和 TRAP+ 破骨細(xì)胞的數(shù)量。研究結(jié)果表明，F(xiàn)UBP1-IN-1 在抑制骨髓瘤方面顯示出潛力，并可能為治療這種疾病提供新的策略。

FUBP1-IN-1 在體外抑制 CCDC183-AS1 誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，在體內(nèi)抑制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的破骨細(xì)胞生成

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413288

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