黏膜免疫作為抵御呼吸道病原體的第一道防線，其病毒特異性分泌型免疫球蛋白A（slgA）的水平與突破性感染風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。然而，面對(duì)不斷演變的SARS-CoV-2變異株（如最新流行株JN.1 和KP.2），黏膜疫苗的實(shí)際保護(hù)效力仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

近日，廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存/王延群研究團(tuán)隊(duì)在

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Mucosal adenovirus vaccine Ad5-XBB.1.5 boosting elicits nasal IgA and transiently prevents JN.1 wave infection for less than 6 months in real-world settings

共納入了34名參與者，收集接種疫苗后第0、7、14、28、90和180天的血液、鼻拭子和唾液樣本，用于評(píng)估接種疫苗后體液免疫和細(xì)胞免疫效果。通過(guò)ELISA實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)鼻黏膜處新冠特異性lgA和lgG抗體的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。結(jié)果顯示，單次加強(qiáng)接種Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗可顯著提升針對(duì)XBB.1.5變異株刺突蛋白（S蛋白）的IgA和IgG抗體水平，證實(shí)該疫苗具有良好的黏膜免疫原性。然而，其免疫保護(hù)的持久性較短，實(shí)際有效持續(xù)時(shí)間不足6個(gè)月（圖2）。

圖2 疫苗接種6個(gè)月后黏膜IgA和IgG抗體應(yīng)答動(dòng)態(tài)變化

與此同時(shí)，通過(guò)ELISA實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)血漿新冠特異性lgA和lgG抗體的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。研究結(jié)果顯示，Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗單劑增強(qiáng)可快速激發(fā)對(duì)XBB.1.5變異株的免疫反應(yīng)，接種后14天內(nèi)，受試者血漿中抗XBB.1.5的IgA抗體滴度顯著上升，并在第28天達(dá)到峰值。值得注意的是，在所有檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)血漿lgA的升高水平都持續(xù)超過(guò)lgG，表明接種黏膜疫苗后優(yōu)先誘導(dǎo)黏膜表面和循環(huán)系統(tǒng)的lgA反應(yīng)（圖3）。

圖3 疫苗接種6個(gè)月后血漿IgA和IgG抗體應(yīng)答動(dòng)態(tài)變化

此外，研究通過(guò)中和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了受試者鼻拭子和唾液樣本，結(jié)果顯示，黏膜部位對(duì)SARS-CoV-2的XBB.1.5、BA.5及野生型（WT）毒株的中和抗體效價(jià)均顯著提升，表明該疫苗能有效增強(qiáng)針對(duì)同源和異源變異株的黏膜中和抗體反應(yīng)。此外，鼻黏膜處的IgG與IgA抗體滴度相比，IgA滴度與中和滴度相關(guān)性更高，說(shuō)明IgA在黏膜免疫保護(hù)中的關(guān)鍵主導(dǎo)作用（圖4）。

圖4 疫苗接種者黏膜中和抗體應(yīng)答動(dòng)態(tài)變化

進(jìn)一步對(duì)疫苗接種者在現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景下遭遇JN.1大流行的保護(hù)效果進(jìn)行評(píng)估，采用假病毒中和實(shí)驗(yàn)評(píng)估疫苗接種后血漿對(duì)SARS-CoV-2變異株的中和活性。結(jié)果顯示，Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗接種后第28天，受試者血漿中抗XBB.1.5中和抗體水平達(dá)到峰值（GMT=1208）。值得注意的是，在JN.1流行期間觀察到針對(duì)JN.1的中和抗體水平顯著上升，大部分人出現(xiàn)無(wú)癥狀或輕癥感染，提示存在自然突破感染，表明單劑Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗雖能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，但不足以完全預(yù)防JN.1變異株的突破性感染（圖5）。

圖5 疫苗接種者血漿中和抗體應(yīng)答動(dòng)態(tài)變化

接下來(lái)對(duì)參與者Ad5預(yù)存抗體對(duì)免疫效果的影響進(jìn)行分析，結(jié)果表明，接種疫苗后，抗Ad5的中和抗體滴度沒有顯著上升。值得注意的是，預(yù)存低水平Ad5中和抗體的個(gè)體在接種Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗后中和抗體滴度升高更為明顯；而高水平Ad5預(yù)存抗體人群，黏膜疫苗后中和抗體滴度相對(duì)較低。提示預(yù)存的高水平Ad5中和抗體會(huì)影響疫苗免疫效果(圖6)。

圖6 Ad5抗體與新冠中和抗體相關(guān)性分析

T細(xì)胞在抗病毒免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，本研究評(píng)估了免疫后第0天和第28天S蛋白特異性T細(xì)胞應(yīng)答水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雖然CD4+ T細(xì)胞反應(yīng)未發(fā)生顯著變化，但抗原特異性CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答顯著增強(qiáng)，且T細(xì)胞功能（如細(xì)胞因子分泌能力）保持穩(wěn)定（圖7）。此外，不同變異株T細(xì)胞表位肽庫(kù)刺激并沒有顯著性差異，表明尚未出現(xiàn)顯著性T細(xì)胞表位逃逸現(xiàn)象。

圖7 SARS-CoV-2抗原特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答水平

總而言之，本研究系統(tǒng)闡明了Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗接種后6個(gè)月內(nèi)上呼吸道黏膜免疫的動(dòng)態(tài)變化特征。研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔IgA抗體水平隨著接種時(shí)間延長(zhǎng)而顯著降低，這可能是黏膜疫苗無(wú)法提供長(zhǎng)期鼻腔保護(hù)的關(guān)鍵因素。這些結(jié)果提示，面對(duì)快速進(jìn)化的新冠病毒變異株，可能需要通過(guò)定期加強(qiáng)免疫來(lái)維持有效的黏膜保護(hù)。

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撰寫| 藥時(shí)空

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice