當(dāng)免疫檢查點抑制劑在2014年以"抗癌神藥"的姿態(tài)橫空出世時，醫(yī)學(xué)界曾以為找到了對抗癌癥的終極武器。然而十年過去，全球仍有超過70%的實體瘤患者對這些藥物毫無反應(yīng)，或僅在短暫緩解后陷入更兇猛的復(fù)發(fā)。近日，《Immunometabolism: a new dimension in immunotherapy resistance》一文在國際頂尖期刊發(fā)表，首次系統(tǒng)揭示了腫瘤微環(huán)境中免疫細胞與癌細胞的"代謝博弈"如何構(gòu)建起耐藥性防線，為破解免疫治療困境提供了革命性視角。

一、免疫治療遇阻：當(dāng)T細胞在腫瘤"荒漠"中耗盡能量

傳統(tǒng)觀點認為，PD-1/PD-L1抑制劑通過解除T細胞的"剎車系統(tǒng)"即可激活抗癌免疫。但最新研究發(fā)現(xiàn)，即便解除分子層面的抑制，腫瘤微環(huán)境中的T細胞仍可能因"能量枯竭"而喪失戰(zhàn)斗力。就像燃油耗盡的坦克，再先進的武器系統(tǒng)也無法啟動。

論文指出，癌細胞通過劫持葡萄糖、谷氨酰胺等關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，將腫瘤微環(huán)境改造成代謝"荒漠"。實驗數(shù)據(jù)顯示，腫瘤部位的葡萄糖濃度可比正常組織低10倍以上，而乳酸等代謝廢物濃度卻高出20倍。這種惡劣環(huán)境迫使浸潤的CD8+ T細胞轉(zhuǎn)向低效的氧化磷酸化供能模式，其殺傷功能隨之陷入癱瘓。更驚人的是，腫瘤細胞甚至能通過外泌體向T細胞傳遞代謝抑制信號，直接改寫免疫細胞的能量程序。

二、代謝重編程：癌細胞構(gòu)建的"能量護城河"

研究團隊通過單細胞代謝組學(xué)技術(shù)，繪制出腫瘤微環(huán)境中免疫代謝網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)圖譜。數(shù)據(jù)顯示，癌細胞通過過度表達GLUT1葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，以高于T細胞30倍的速率掠奪微環(huán)境中的葡萄糖。同時，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）分泌的精氨酸酶-1（ARG1）會大量消耗T細胞必需的精氨酸，導(dǎo)致其線粒體功能嚴重受損。

"這相當(dāng)于癌細胞在戰(zhàn)場上同時實施了斷糧、投毒、信息干擾三重打擊。"論文通訊作者解釋道，"當(dāng)T細胞的mTOR信號通路因營養(yǎng)匱乏而失活時，即便PD-1被阻斷，它們也無法啟動增殖和細胞因子分泌程序。"這種代謝層面的免疫抑制機制，解釋了為何部分PD-L1高表達患者仍對治療無響應(yīng)。

三、代謝檢查點：下一代聯(lián)合治療的戰(zhàn)略靶點

研究首次提出"代謝檢查點"概念——包括AMPK、ACAT1在內(nèi)的15個代謝調(diào)控節(jié)點被確認為潛在治療靶標。在小鼠模型中，聯(lián)合使用PD-1抑制劑與AMPK激動劑，可使黑色素瘤的完全緩解率從22%提升至68%。更令人振奮的是，針對IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶）的代謝抑制劑已進入III期臨床試驗，早期數(shù)據(jù)表明其可顯著改善T細胞的腫瘤浸潤深度。

"就像為T細胞配備隨身充電寶。"研究者形象比喻道，"當(dāng)我們在阻斷PD-1的同時補充α-酮戊二酸，就能讓耗竭T細胞重啟三羧酸循環(huán)，恢復(fù)對癌細胞的殺傷力。"這種"免疫+代謝"的雞尾酒療法，已在結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌等多個癌種中顯示出突破性療效。

四、臨床轉(zhuǎn)化曙光：個性化代謝干預(yù)時代來臨

基于該研究開發(fā)的代謝分型檢測技術(shù)，可通過分析患者腫瘤組織的代謝酶譜，精準預(yù)測免疫治療響應(yīng)。例如，HK2（己糖激酶2）高表達患者對PD-1抑制劑聯(lián)合2-脫氧葡萄糖治療更為敏感，而ACLY（ATP-檸檬酸裂解酶）異常激活的患者則可能受益于脂肪酸代謝干預(yù)。

"未來5年，每個癌癥患者的治療方案都將包含代謝組學(xué)數(shù)據(jù)。"參與研究的臨床專家表示，"我們正在開發(fā)腫瘤代謝微環(huán)境的實時監(jiān)測設(shè)備，通過檢測葡萄糖/乳酸比值等指標動態(tài)調(diào)整治療策略。"目前，全球已有23項相關(guān)臨床試驗同步推進，涉及靶向谷氨酰胺酶、脂肪酸合成酶等創(chuàng)新療法。

五、挑戰(zhàn)與展望：改寫抗癌戰(zhàn)爭的游戲規(guī)則

盡管前景光明，研究者也警示代謝干預(yù)可能引發(fā)全身性能量失衡。例如過度抑制腫瘤糖酵解可能加劇惡病質(zhì)，而調(diào)控T細胞代謝的精準度仍需突破。對此，納米載體靶向遞送、工程化益生菌調(diào)控腸道代謝微環(huán)境等新技術(shù)正在快速發(fā)展。

"免疫代謝研究正在改寫抗癌戰(zhàn)爭的底層邏輯。"論文最后強調(diào)，"當(dāng)我們從能量競爭的角度重新審視腫瘤微環(huán)境，那些曾經(jīng)無解的耐藥病例，或許正隱藏著通往治愈之門的密鑰。"這場關(guān)于細胞能量爭奪的微觀戰(zhàn)爭，終將重塑人類對抗癌癥的全局戰(zhàn)略。

來源: 醫(yī)學(xué)前沿FrontMed