一項(xiàng)由國(guó)際頂尖團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的基因組學(xué)里程碑研究近日發(fā)表于《自然》（Nature）雜志：通過對(duì)英國(guó)生物銀行（UK Biobank）近50萬名參與者的全基因組測(cè)序（WGS），科學(xué)家們構(gòu)建了覆蓋多族裔的超大遺傳變異數(shù)據(jù)庫(kù)，首次以前所未有的精度揭示了人類基因組中隱藏的“疾病密碼”，為精準(zhǔn)醫(yī)療與復(fù)雜疾病研究注入強(qiáng)勁動(dòng)力。

從外顯子組到全基因組：為何WGS是“基因組學(xué)的終極拼圖”？

過去十年，外顯子組測(cè)序（WES）因聚焦編碼蛋白質(zhì)的基因區(qū)域（僅占基因組1-2%），成為疾病關(guān)聯(lián)研究的常用工具。但它也因“視野局限”備受爭(zhēng)議——大量非編碼區(qū)（調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵區(qū)域）、結(jié)構(gòu)變異（如大段插入/缺失）及罕見變異被遺漏。

此次研究團(tuán)隊(duì)用數(shù)據(jù)給出了有力回應(yīng)：針對(duì)UK Biobank 490,640名非芬蘭歐洲、非洲、德系猶太、東亞、南亞等多族裔參與者，研究人員利用測(cè)序技術(shù)生成了覆蓋全基因組的測(cè)序數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：

• 變異數(shù)量遠(yuǎn)超WES：WGS共識(shí)別出超10億個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）和近1.012億個(gè)小插入/缺失（Indel），其中WES僅能捕獲約2.5%的WGS變異（尤其是非編碼區(qū)、罕見變異及結(jié)構(gòu)變異）。

• 結(jié)構(gòu)變異的“冰山一角”：每個(gè)基因組平均包含7,340個(gè)缺失和5,762個(gè)插入/重復(fù)，影響約3.6兆堿基對(duì)的序列。這些結(jié)構(gòu)變異多為罕見（頻率＜1%），且長(zhǎng)度遠(yuǎn)超常見變異，可能通過改變基因調(diào)控或功能區(qū)域影響疾病風(fēng)險(xiǎn)。

“如果說WES是‘掃描書的目錄’，WGS則是‘逐字閱讀全書’，甚至包括書頁(yè)邊緣的批注?！?/strong>該研究通訊作者、安進(jìn)子公司Decode Genetics研究員比亞爾尼·哈爾多森（Bjarni Halldorsson）比喻道，“過去我們漏掉了太多‘批注’，而它們可能藏著疾病的真相?！?/p>

3991個(gè)“新關(guān)聯(lián)”：改寫疾病遺傳認(rèn)知

驗(yàn)證這一超大數(shù)據(jù)庫(kù)的價(jià)值，研究團(tuán)隊(duì)將其與763項(xiàng)二元性狀（如有無某種疾病）和71項(xiàng)數(shù)量性狀（如血壓、血糖）的GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)研究）結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了3,991個(gè)此前未被基因分型芯片或WES捕獲的遺傳關(guān)聯(lián)。

這些新關(guān)聯(lián)有何特點(diǎn)？

• 罕見變異的“話語權(quán)”：多數(shù)新關(guān)聯(lián)涉及罕見變異（頻率＜0.1%），而這類變異因在人群中占比低，過去常被WES或芯片研究忽略。

• 非翻譯區(qū)的“隱藏功能”：部分關(guān)聯(lián)指向基因的非翻譯區(qū)（UTR）——盡管不直接編碼蛋白質(zhì)，但可能調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性或翻譯效率，進(jìn)而影響疾病表型。

• 多族裔特異性關(guān)聯(lián)：通過多族裔GWAS元分析和表型全關(guān)聯(lián)研究，團(tuán)隊(duì)還揭示了部分性狀僅在特定族裔中存在的遺傳基礎(chǔ)，為解決“歐洲人群主導(dǎo)的遺傳研究外推至其他族裔時(shí)的偏差”提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

“這就像用更高清的顯微鏡觀察基因組，過去模糊的‘陰影’現(xiàn)在清晰成了具體的分子標(biāo)記?！惫柖嗌硎?，“這些新發(fā)現(xiàn)可能指向全新的藥物靶點(diǎn)或診斷標(biāo)志物。”

開放共享：全球科學(xué)家的“基因組寶藏”

此次研究的最大亮點(diǎn)不僅是數(shù)據(jù)本身，更在于其開放共享的理念。UK Biobank已將全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)向全球研究人員開放（通過研究分析平臺(tái)），預(yù)計(jì)將推動(dòng)跨學(xué)科、跨機(jī)構(gòu)的合作研究。

“我們期待未來幾年內(nèi)，全球科學(xué)家基于這一數(shù)據(jù)庫(kù)產(chǎn)出數(shù)以萬計(jì)的新發(fā)現(xiàn)。”論文作者團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，“從解析HLA、KIR等復(fù)雜免疫區(qū)域的變異，到揭示紅細(xì)胞抗原系統(tǒng)的遺傳基礎(chǔ)，再到探索非編碼區(qū)在癌癥、神經(jīng)退行性疾病中的作用，這一資源將成為人類理解自身基因組的‘超級(jí)字典’?！?/p>

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）基因組學(xué)研究所所長(zhǎng)埃里克·格林（Eric Green）評(píng)價(jià)稱：“這項(xiàng)研究標(biāo)志著群體基因組學(xué)進(jìn)入‘全基因組時(shí)代’。它不僅填補(bǔ)了WES的盲區(qū)，更通過多族裔數(shù)據(jù)推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的公平性——讓不同背景的人群都能從基因組研究中受益。”

未來已來：從“數(shù)據(jù)”到“健康”的轉(zhuǎn)化之路

隨著全基因組測(cè)序成本的持續(xù)下降（據(jù)行業(yè)預(yù)測(cè)，2025年單人全基因組測(cè)序成本已降至500美元以下），類似UK Biobank的大規(guī)模測(cè)序項(xiàng)目正加速落地。研究團(tuán)隊(duì)指出，未來可探索的方向包括：

• 跨族裔精細(xì)分析：進(jìn)一步解析不同族裔間遺傳變異的差異，優(yōu)化多族裔疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

• 功能驗(yàn)證：針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的變異（尤其是非編碼區(qū)和結(jié)構(gòu)變異），通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其對(duì)基因表達(dá)或蛋白質(zhì)功能的直接影響。

• 臨床轉(zhuǎn)化：將遺傳標(biāo)記物整合到常規(guī)體檢中，實(shí)現(xiàn)從“疾病治療”到“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)-早期干預(yù)”的轉(zhuǎn)變。

“我們的終極目標(biāo)不是發(fā)表更多論文，而是讓更多人因基因組研究更健康。”哈爾多森說，“當(dāng)全球科學(xué)家共同挖掘這一數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，我們離‘精準(zhǔn)預(yù)防’的愿景又近了一步?！?/p>

從50萬人的全基因組數(shù)據(jù)中，科學(xué)家們不僅看到了人類遺傳多樣性的復(fù)雜圖譜，更觸摸到了“解碼疾病、守護(hù)健康”的未來輪廓。這場(chǎng)由UK Biobank引領(lǐng)的基因組革命，或許正改寫人類對(duì)抗疾病的規(guī)則。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09272-9

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