肺癌是全球及中國(guó)的“頭號(hào)癌癥殺手”——據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每年約180萬(wàn)人因肺癌死亡，在中國(guó)，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首。盡管近年來(lái)基因組學(xué)研究已揭示部分肺癌相關(guān)基因，但占基因組97%以上的非編碼區(qū)域（曾被視為“垃圾DNA”）如何調(diào)控肺癌發(fā)生，仍是科學(xué)界未解的“黑箱”。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院聯(lián)合多機(jī)構(gòu)在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表重磅研究，通過(guò)對(duì)13,722名中國(guó)個(gè)體的全基因組測(cè)序（WGS），首次大規(guī)模繪制了東亞人群肺癌相關(guān)的非編碼調(diào)控圖譜，不僅驗(yàn)證了已知致癌基因的功能，更挖掘出多個(gè)全新的候選基因及調(diào)控機(jī)制，為肺癌精準(zhǔn)診療提供了新靶點(diǎn)。

研究背景：非編碼區(qū)成肺癌遺傳研究“盲區(qū)”

肺癌的發(fā)生是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果。此前，大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已發(fā)現(xiàn)約40個(gè)與肺癌相關(guān)的常見遺傳變異位點(diǎn)，但這些位點(diǎn)多位于非編碼區(qū)，其具體功能（如如何調(diào)控基因表達(dá)、影響細(xì)胞癌變）長(zhǎng)期未被闡明。

“非編碼區(qū)并非‘無(wú)用’，它們通過(guò)調(diào)控基因的‘開關(guān)’（如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子）或剪接方式，深刻影響細(xì)胞命運(yùn)。”該研究通訊作者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳息鳳教授解釋，“然而，現(xiàn)有研究多基于歐洲人群，東亞人群的肺癌非編碼調(diào)控圖譜幾乎是空白的。此外，罕見變異（人群中頻率低于1%）在非編碼區(qū)的致癌作用也鮮有報(bào)道——這些正是我們研究的突破口。”

13,722例WGS：解碼肺癌的“基因組全景圖”

為填補(bǔ)這一空白，研究團(tuán)隊(duì)開展了迄今為止中國(guó)人群規(guī)模最大的肺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究：納入13,722名參與者（包括11,058例初診非小細(xì)胞肺癌患者及2,664例健康對(duì)照），對(duì)其進(jìn)行深度全基因組測(cè)序（平均測(cè)序深度21.23×），覆蓋從常見變異（頻率≥1%）到罕見變異（頻率<1%）的全頻譜遺傳變異。

研究分為三大核心步驟：

1.常見變異定位：通過(guò)GWAS掃描，結(jié)合東亞人群GWAS數(shù)據(jù)元分析，驗(yàn)證了19個(gè)與肺癌相關(guān)的常見變異位點(diǎn)，其中13個(gè)在獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中顯著關(guān)聯(lián)，包括已知致癌區(qū)域（如5p15的TERT基因、3q28的TP63基因附近）。

2.非編碼調(diào)控元件挖掘：整合297例肺癌患者正常肺組織的基因組-轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（RNA測(cè)序），構(gòu)建東亞首個(gè)大規(guī)模肺組織多組學(xué)參考面板，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究（TWAS）將遺傳變異與基因表達(dá)關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)TP63、DCBLD1等基因的表達(dá)水平與肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)——例如，TP63在肺組織中的遺傳預(yù)測(cè)表達(dá)每降低一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，肺癌風(fēng)險(xiǎn)下降約30%。

3.罕見變異與非編碼區(qū)關(guān)聯(lián)：利用自主研發(fā)的STAAR（Sum of weighted Allele Counts with Annotation and Rare variants）流程，對(duì)非編碼區(qū)的罕見變異進(jìn)行基因中心分析和滑動(dòng)窗口分析，首次在東亞人群中鑒定出PARPBP、PLA2G4C、RITA1等9個(gè)與肺癌顯著相關(guān)的罕見非編碼變異基因，其中7個(gè)基因在復(fù)制隊(duì)列中仍保持顯著關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：非編碼區(qū)藏著肺癌“隱形推手”

研究揭示了非編碼區(qū)調(diào)控肺癌的多條潛在路徑：

• 已知基因的新角色：例如，DCBLD1（位于6q22.1區(qū)域，此前被GWAS標(biāo)記為肺癌易感位點(diǎn)）被證實(shí)是促癌基因——其在肺組織中的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞增殖、周期進(jìn)展密切相關(guān)，敲低DCBLD1可使肺癌移植瘤體積縮小60%。

• 全新候選基因的涌現(xiàn)：PARPBP（編碼PARP1結(jié)合蛋白）、PLA2G4C（磷脂酶A2家族成員）、RITA1（與乳腺癌相關(guān)的基因）首次被發(fā)現(xiàn)與肺癌相關(guān)。其中，PARPBP的啟動(dòng)子和UTR區(qū)罕見變異顯著增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)，而PARP1本身已被證實(shí)參與DNA修復(fù)及腫瘤轉(zhuǎn)移，提示其可能通過(guò)調(diào)控PARP1活性影響肺癌進(jìn)程。

• 上游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：通過(guò)深度學(xué)習(xí)模型（DeepSEA-Sei框架），研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鎖定TP53、MYC、ZEB1、NFKB1等經(jīng)典癌基因作為潛在上游調(diào)控因子。例如，PLA2G4C的一個(gè)罕見變異（MAF=4.65×10??）可能通過(guò)改變FOXA1/FOXA2的結(jié)合位點(diǎn)，影響其表達(dá)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)肺癌發(fā)生。

臨床意義：為精準(zhǔn)診療提供“新地圖”

“這項(xiàng)研究的價(jià)值不僅在于發(fā)現(xiàn)了新的遺傳標(biāo)記物，更在于它首次系統(tǒng)解析了東亞人群肺癌非編碼調(diào)控的‘基因組全景圖’。”吳息鳳教授表示，“過(guò)去，我們更多關(guān)注編碼區(qū)的‘單點(diǎn)突變’，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)非編碼區(qū)的‘區(qū)域調(diào)控’同樣關(guān)鍵——這些區(qū)域可能成為未來(lái)靶向治療的突破口?！?/p>

例如，研究發(fā)現(xiàn)增殖性T細(xì)胞和NK細(xì)胞與多個(gè)候選基因（如PARPBP、ENO1）的表達(dá)高度相關(guān)，提示免疫微環(huán)境可能在非編碼調(diào)控中起重要作用，為免疫治療聯(lián)合靶向非編碼區(qū)的策略提供了理論依據(jù)。此外，研究鑒定的非編碼變異可作為肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新型生物標(biāo)志物，未來(lái)或可通過(guò)血液檢測(cè)早期篩查高危人群。

盡管成果豐碩，研究團(tuán)隊(duì)也坦言局限性：部分候選基因的功能尚未完全明確，需通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證；非編碼區(qū)與常見/罕見變異的協(xié)同作用仍需更大樣本量探索。

“我們的工作為東亞人群肺癌遺傳研究奠定了重要基礎(chǔ)?！眳窍ⅧP教授說(shuō)，“下一步，我們將聚焦這些非編碼調(diào)控元件的功能機(jī)制，聯(lián)合單細(xì)胞測(cè)序、類器官模型等技術(shù)，推動(dòng)成果向臨床轉(zhuǎn)化——希望有一天，肺癌的預(yù)防和治療能真正‘讀懂’每個(gè)人的基因組密碼。”

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62459-6

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動(dòng)基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究?jī)?nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報(bào)道（公眾號(hào)菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價(jià)值，轉(zhuǎn)化鑄就未來(lái)！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯(cuò)誤之處，敬請(qǐng)聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號(hào)：zhuanhuayixue

熱門推薦活動(dòng) 點(diǎn)擊免費(fèi)報(bào)名

點(diǎn)擊對(duì)應(yīng)文字 查看詳情