撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

基于基因工程改造的自然殺傷（NK）細胞的過繼細胞療法，是癌癥治療的一種很有前景的方法，而靶向基因編輯有可能進一步提高其治療效果。然而，克服腫瘤及微環(huán)境介導的免疫抑制的可操作的遺傳靶點的范圍在很大程度上仍未被探索。

2025 年 8 月 21 日，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Genome-wide CRISPR screens identify critical targets to enhance CAR-NK cell antitumor potency 的研究論文。

該研究通過全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現并鑒定了能夠增強 CAR-NK 細胞抗腫瘤潛力的關鍵靶點——MED12、ARIH2和CCNC，為開發(fā)對癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細胞療法提供了寶貴的資源。

同種異體自然殺傷（NK）細胞經改造表達嵌合抗原受體（CAR）的 CAR-NK 細胞，在晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已展現出顯著的安全性和有效性。然而，它們的治療潛力仍受到持久性有限、功能耗竭以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的限制，尤其是在實體瘤中。

要克服這些障礙，就需要更深入地了解調控 NK 細胞適應性和抗癌免疫的分子調控因子。盡管之前的研究已經確定了一些可靶向的抑制性檢查點以增強 NK 細胞的功能，但由于對 NK 細胞特異性調控通路的認識尚不全面，可操作的遺傳靶點范圍仍然有限。

在原代人類 T 細胞中開展的大規(guī)模 CRISPR 篩選已確定了抗腫瘤免疫的調控因子，為基因靶點發(fā)現提供了一種系統(tǒng)性方法。在小鼠 NK 細胞中的類似研究已經確定了 NK 細胞功能的關鍵調控因子；然而，由于技術上的挑戰(zhàn)，包括難以在確保足夠篩查覆蓋范圍所需的規(guī)模上對原代人類 NK 細胞進行編輯，因此在人類 NK 細胞中開展全基因組 CRISPR 篩選的工作一直受阻。

在這項最新研究中，研究團隊在原代人類 NK 細胞中進行了多次全基因組 CRISPR 篩選，并確定了調控對免疫抑制壓力耐受性的關鍵檢查點。在體外和體內實驗中，敲除MED12、ARIH2和CCNC顯著提高了 NK 細胞對多種難治性人類癌癥的抗腫瘤活性。

CRISPR 編輯增強了 NK 細胞的固有功能和 CAR 介導的功能，這與代謝適應性增強、促炎細胞因子分泌增加以及細胞毒性 NK 細胞亞群的擴增相關。

通過在 NK 細胞中進行高內涵全基因組 CRISPR 篩選，該研究揭示了 NK 細胞功能的關鍵調控因子，并為開發(fā)對癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細胞療法提供了寶貴的資源。

該研究的亮點：

• 全基因組 CRISPR 篩選揭示了 NK 細胞功能的關鍵調控因子；

• 正交篩選揭示了克服腫瘤微環(huán)境中 NK 細胞功能障礙的靶點；

• 敲除

  MED12

  CCNC

  ARIH2

  中的一個可增強 NK 細胞的抗腫瘤效力；

• 在 CAR-NK 細胞中同時敲除

  ARIH2

  CCNC

  可提高體內抗腫瘤療效。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00327-7