腸道菌群是指定植在人體腸道內(nèi)并長(zhǎng)期與人體相互依存的微生物群，因其細(xì)胞數(shù)量是人體自身細(xì)胞的10倍，所編碼的基因有100萬(wàn)個(gè)以上，被稱為人體的“第二基因組〞。其不僅影響食物消化吸收為身體供能，還有著調(diào)節(jié)免疫功能參與機(jī)體代謝的作用，它可以影響機(jī)體內(nèi)分泌功能（調(diào)節(jié)能量、血糖、炎癥反應(yīng)等）。在2024年批準(zhǔn)的國(guó)自然項(xiàng)目中，有197個(gè)中標(biāo)項(xiàng)目與腸道菌群有關(guān)，位居國(guó)自然熱點(diǎn)前列，值得研究人員的長(zhǎng)期關(guān)注。

糖脂代謝是能量代謝中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，作為近年來(lái)新興的研究熱點(diǎn)，相關(guān)高分文獻(xiàn)如井噴般涌現(xiàn)，已成為國(guó)家自然科學(xué)基金的新晉的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域！脂質(zhì)代謝失衡常常會(huì)導(dǎo)致一些相關(guān)疾病，如非酒精性脂肪肝、腫瘤、心血管和代謝疾病、肥胖等。那國(guó)自然熱點(diǎn)?？湍c道菌群攜手新晉熱點(diǎn)糖脂代謝會(huì)碰撞出怎樣的火花呢？

近日，來(lái)自澳大利亞的研究員們?cè)?/p>

Cell

Immunity

一、研究背景

雖然隨著科技進(jìn)步降低了傳染病的死亡率，延長(zhǎng)了人們的平均壽命。但是人們存在多種亞健康狀況（比如代謝和免疫過程的慢性失調(diào)）。這種慢性炎癥性疾病占高收入國(guó)家死亡人數(shù)的87％以上。除了遺傳因素，近幾十年來(lái)的環(huán)境因素也是誘因之一。

長(zhǎng)期高脂飲食（HFD）作為肥胖和相關(guān)代謝疾病的主要影響因素，已被廣泛研究（如系統(tǒng)性炎癥、腸道菌群失調(diào)和代謝紊亂等），但短期高脂飲食是否能迅速擾亂腸道免疫穩(wěn)態(tài)及屏障功能尚不明確。白介素22（IL-22）是維持腸道屏障完整性和免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，通過有益共生菌促進(jìn)腸道定殖，預(yù)防腸炎。3型天然淋巴樣細(xì)胞（ILC3）可以持續(xù)分泌IL-22，來(lái)維持屏障穩(wěn)態(tài)，抵御病原體入侵。所以ILC3功能障礙與腸炎、代謝疾病等息息相關(guān)。因此，探究短期HFD對(duì)腸道ILC3s功能及其穩(wěn)態(tài)的影響，對(duì)于理解飲食介導(dǎo)的慢性病的發(fā)生機(jī)制具有重要意義。

二、研究方法

研究采用C57BL/6小鼠模型，分為常規(guī)飲食（RD）組和HFD組，喂養(yǎng)7天后進(jìn)行多組學(xué)分析。研究員通過單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq）、CITE-seq、流式細(xì)胞術(shù)等方法分析腸道免疫細(xì)胞變化，如ILC3的轉(zhuǎn)錄組特征、IL-22分泌能力及脂滴形成等；通過腸道通透性（UssingChamber）、腸跨上皮電阻（TER）等評(píng)估屏障功能；通過脂質(zhì)組學(xué)分析小腸及結(jié)腸區(qū)域脂肪酸組成，腸道菌群16SrRNA測(cè)序比較不同飲食模式下腸菌組成及代謝通路變化；并且檢測(cè)了飽和脂肪酸（如棕櫚酸）與不飽和脂肪酸（如油酸）對(duì)其IL-22功能的影響，利用DGAT酶抑制劑等手段進(jìn)行驗(yàn)證；最后，建立無(wú)菌小鼠、抗生素處理小鼠及急性結(jié)腸炎（DSS誘導(dǎo)）模型，觀察飲食干預(yù)對(duì)炎癥恢復(fù)的影響。

三、研究結(jié)論

1.HFD能快速破壞腸道屏障，7天內(nèi)改變腸道菌群和腸道屏障

研究員發(fā)現(xiàn)，飼喂小鼠7天HFD后，腸道上皮屏障受損，抗菌肽（如Reg3家族）、黏蛋白（Muc2）、緊密連接蛋白（如Occludin）等表達(dá)下調(diào)，腸道通透性增加，屏障功能受損；并且改變了腸道脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)組成，導(dǎo)致小腸中的飽和脂肪酸（如棕櫚酸PA、硬脂酸SA）等大量沉積；此外，也導(dǎo)致了腸道菌群失調(diào)，有益菌（如

Anaerobutyricumhallii

Enterococcusgallinarum

2.HFD誘導(dǎo)ILC3功能受損，損害腸炎后的穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，讓ILC3的分泌能力大幅下降

其次，研究員通過CITEseq分析發(fā)現(xiàn)，HFD顯著影響腸道固有免疫細(xì)胞，僅兩天就使得ILC3分泌IL-22的能力下降（7天后最高達(dá)到50%），細(xì)胞活性和增殖能力同步減弱，并且參與糖酵解的HK2表達(dá)減少，同時(shí)抑制IL-22的產(chǎn)生，促進(jìn)IFN-γ的表達(dá)，改變了細(xì)胞間通信和信號(hào)傳導(dǎo)。此外，HFD還減少巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌的IL-23和IL-1β，進(jìn)一步削弱ILC3的炎癥應(yīng)答能力。但是通過恢復(fù)常規(guī)飲食，可以部分恢復(fù)ILC3的功能和腸道穩(wěn)態(tài)。

3.不同類型LCFA（長(zhǎng)鏈脂肪酸）在ILC3中的代謝方式不同，飽和LCFA損害ILC3功能，增加對(duì)腸炎的易感性

飽和LCFA（如PA、SA）抑制ILC3功能，下調(diào)IL-22分泌，導(dǎo)致腸道屏障完整性受損，加重腸道炎癥，增加線粒體應(yīng)激、驅(qū)動(dòng)脂肪酸氧化（FAO）和脂毒性，促進(jìn)促炎因子（如IFN-γ）表達(dá)；而不飽和LCFA（如油酸OA）可通過DGAT（甘油三酯合成酶）促進(jìn)脂滴生成。在DSS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎模型中：喂食PA的小鼠在炎癥刺激下體重迅速下降，腸道潰瘍?cè)黾?，ILC3分泌的IL-22減少；而喂食OA的小鼠體重穩(wěn)定，腸道炎癥較輕，ILC3分泌的IL-22較多。

三、小結(jié)

本研究不僅揭示了高脂飲食對(duì)腸道免疫系統(tǒng)的不利影響，還強(qiáng)調(diào)了不同脂肪酸類型對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)的不同作用。表明飲食選擇對(duì)腸道健康至關(guān)重要，為開發(fā)針對(duì)腸道炎癥的飲食干預(yù)策略提供理論依據(jù)。合理增加不飽和脂肪酸的攝入，限制飽和脂肪酸過量的攝入，或可成為預(yù)防腸道疾病及慢性炎癥的有效途徑。

參考資料：

[1]Xiong L, Diwakarla S, Chatzis R, Artaiz O, Macowan M, Zhang S, Garnham A, Morgan PK, Mellett NA, Meikle PJ, Lancaster GI, Marsland BJ, Nutt SL, Seillet C. Acute exposure to high-fat diet impairs ILC3 functions and gut homeostasis. Immunity. 2025 May 13;58(5):1185-1200.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2025.03.017. Epub 2025 Apr 14. PMID: 40233759.