【導(dǎo)讀】從氧化磷酸化到糖酵解的葡萄糖代謝重編程是癌癥的一個(gè)特征，但驅(qū)動(dòng)有氧糖酵解的機(jī)制尚不清楚。

近日，天津醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了題為“C19orf12 inhibits mitochondrial function and enhances the antitumor effects of metformin in non-small cell lung cancer”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的 19 號染色體開放閱讀框 12（C19orf12）基因在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中表達(dá)上調(diào)。C19orf12 表達(dá)水平升高與 NSCLC 細(xì)胞的不良預(yù)后和增強(qiáng)的轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。高水平的 C19orf12 抑制線粒體呼吸作用，并減少通過三羧酸循環(huán)的葡萄糖流量。從機(jī)制上講，C19orf12 與富含亮氨酸的五肽重復(fù)基序蛋白（LRPPRC）相互作用并抑制其生物學(xué)功能，從而下調(diào)線粒體電子傳遞鏈（ETC）基因的表達(dá)。此外，C19orf12 通過協(xié)同抑制線粒體呼吸作用，增強(qiáng) NSCLC 細(xì)胞對二甲雙胍的殺瘤效應(yīng)敏感性。這些發(fā)現(xiàn)表明 C19orf12 是 NSCLC 中線粒體代謝的調(diào)節(jié)因子，并提示其表達(dá)水平升高可作為預(yù)測二甲雙胍治療效果改善的生物標(biāo)志物。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00934-9#author-abstract

背景知識(shí)

01

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占 85%。近年來，已開發(fā)出幾種治療策略，如靶向治療和免疫治療。然而，5 年總生存率（OS）仍然很低，估計(jì)在 21% 至 31% 之間。因此，迫切需要更新的治療方法。

代謝重編程有助于腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，是癌癥治療中一個(gè)潛在的可利用途徑。腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖并產(chǎn)生過量乳酸，即便在充足的氧水平下也是如此。這種現(xiàn)象被稱為有氧糖酵解，或瓦伯格效應(yīng)，被廣泛認(rèn)為是癌癥的一個(gè)標(biāo)志。然而，腫瘤中的代謝重編程不僅僅局限于瓦博格效應(yīng)，因?yàn)榘┘?xì)胞必須平衡其能量需求與同樣重要的大分子生物合成需求以及氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，線粒體代謝在支持這些需求方面發(fā)揮著重要作用，因此成為癌癥治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

C19orf12 蛋白在體外和體內(nèi)均能使肺癌細(xì)胞對二甲雙胍的殺瘤作用更敏感

02

本數(shù)據(jù)表明 C19orf12 會(huì)下調(diào)線粒體代謝，因此研究人員想探究 C19orf12 敲低細(xì)胞是否會(huì)對代謝靶向藥物表現(xiàn)出更高的敏感性。起初，研究人員測試了 2-脫氧葡萄糖（2-DG）的效果，這是一種葡萄糖衍生物，能抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解；然而，C19orf12 敲低細(xì)胞和對照細(xì)胞在 2-DG 處理后細(xì)胞生長和存活率均顯著降低。接下來，研究人員測試了二甲雙胍和苯乙雙胍這兩種雙胍類藥物。研究人員發(fā)現(xiàn) C19orf12 表達(dá)水平與這些細(xì)胞系對二甲雙胍的敏感性呈正相關(guān)。

由于二甲雙胍的抗腫瘤效果在體外實(shí)驗(yàn)中比苯乙雙胍更穩(wěn)定，研究人員選擇二甲雙胍進(jìn)行進(jìn)一步的體內(nèi)研究。研究發(fā)現(xiàn)證實(shí)了 C19orf12 表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對二甲雙胍的敏感性增強(qiáng)。

數(shù)據(jù)表明，C19orf12 能夠抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物的表達(dá)。此外，先前的研究表明，二甲雙胍可通過抑制線粒體復(fù)合物 1 的活性來降低線粒體呼吸作用。因此，研究人員推測 C19orf12 可能與二甲雙胍協(xié)同作用，抑制線粒體呼吸作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。數(shù)據(jù)表明 C19orf12 抑制線粒體呼吸作用。結(jié)果還表明，C19orf12 和二甲雙胍可能通過平行降低線粒體呼吸發(fā)揮協(xié)同作用。

C19orf12 表達(dá)增強(qiáng)二甲雙胍的抗腫瘤活性

結(jié)論

03

本研究結(jié)果證實(shí) C19orf12 是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的一個(gè)真正的癌基因，促進(jìn)轉(zhuǎn)移和線粒體功能障礙。此外，C19orf12 水平升高可能會(huì)通過促進(jìn)對線粒體代謝的雙重打擊來增強(qiáng)二甲雙胍的抗腫瘤效果。因此，C19orf12 陽性的 NSCLC 患者可能對二甲雙胍治療反應(yīng)更好。確定 C19orf12 的表達(dá)水平可能成為優(yōu)化二甲雙胍在 NSCLC 及其他癌癥中應(yīng)用的一種潛在治療策略。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00934-9-abstract

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