本文導讀

CAR-T細胞療法為無數(shù)復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者帶來了重生希望。然而，就像任何精密藥物一樣，CAR-T產(chǎn)品的制造過程也可能遇到“故障”——制造失敗（Manufacturing Failure, MF），導致患者無法按時接受治療。

近期，《Blood Cancer Journal》發(fā)表了一項來自英國國家CAR-T專家小組的重要研究，深入探討了制造失敗的風險因素，并首次全面分析了制造失敗后不同選擇對患者結(jié)局的影響。這項研究為臨床決策提供了寶貴依據(jù)。

制備失敗的后果及原因

研究回顧了2019–2023年間英國981例計劃接受CAR-T治療的LBCL患者。其中，38例（3.9%）經(jīng)歷了至少一次制造失敗。制造失敗通常表現(xiàn)為：細胞活力不足、純度不夠、生長不良或最終產(chǎn)品不符合規(guī)格（Out-of-Specification, OOS）。

一個重要風險因素：近期使用過苯達莫司汀

表1列出了對基線變量的評估及其對MF發(fā)病風險的影響。結(jié)果顯示，MF患者與對照組在年齡、性別、BMI、既往治療線數(shù)、既往大劑量阿糖胞苷、既往干細胞移植以及是否需要暫停治療方面均無明顯差異。

研究發(fā)現(xiàn)，既往使用過苯達莫司汀（尤其是治療結(jié)束后6個月內(nèi)）是導致制造失敗的顯著風險因素。在制造失敗組中，28.9%的患者曾使用該藥，而對照組僅7.9%。進一步分析顯示，23.7%的MF患者在采集細胞前6個月內(nèi)接受過苯達莫司汀治療，而對照組為0。

這可能與苯達莫司汀對T細胞的長期抑制效應有關(guān)，即使外周血中CD3細胞計數(shù)未見明顯下降，T細胞功能也可能受損。

而其他因素均對細胞制備失敗無顯著相關(guān)性。

制備失敗的選擇

研究將制造失敗后的患者分為三類，并分析了其結(jié)局：

1

使用OOS產(chǎn)品輸注（OOS-infused，13人）

2

重新制造后延遲輸注（Delayed-infused，11人）

3

未能輸注（Not-infused，14人）

結(jié)果顯示：

-療效相近：使用OOS產(chǎn)品輸注的患者，其1年總生存率（52.8%）和無進展生存率（46.2%）與使用合格產(chǎn)品的對照組（68.4%和41.4%）無顯著差異。

-延遲輸注成功率有限**：僅約50%的重新制造嘗試最終成功。延遲輸注組患者1年生存率為46.8%，但無進展生存率較低（24.2%），可能與等待期間疾病進展有關(guān)。

-未輸注者預后差：未能接受CAR-T治療的患者1年生存率僅為28.6%，預后最差。

OOS產(chǎn)品同樣安全

研究還發(fā)現(xiàn)，無論是使用OOS產(chǎn)品還是合格產(chǎn)品，細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性（ICANS）或嚴重血細胞減少的發(fā)生率均無顯著差異，說明經(jīng)專業(yè)評估后使用OOS產(chǎn)品并未增加額外風險。

臨床啟示：為決策提供路線

這項研究傳遞了幾個關(guān)鍵信息：

1. 謹慎使用苯達莫司汀：對于可能接受CAR-T治療的患者，應盡量避免在細胞采集前6個月內(nèi)使用苯達莫司汀。

2. OOS產(chǎn)品并非“廢品”：在專家小組的全面評估下，某些OOS產(chǎn)品完全可以安全使用，并能帶來與合格產(chǎn)品相似的療效。

3. 重新制造需權(quán)衡：重新制造成功率僅50%，且可能因延遲導致疾病進展。因此，若已有可用的OOS產(chǎn)品，輸注可能是比等待重新制造更優(yōu)的選擇。

結(jié)論

這項研究填補了CAR-T細胞制造失敗領(lǐng)域的重要空白，帶來了令人鼓舞的消息：即使遭遇制造挫折，患者仍有機會通過個體化的決策（如使用OOS產(chǎn)品或重新制造）獲得良好的治療效果。它強調(diào)了**多學科專家團隊評估和靈活臨床決策在高級別細胞治療中的核心價值，為更多患者照亮了前進的道路。

參考文獻：Dulobdas, V., Kirkwood, A.A., Serpenti, F. et al. Risk factors for CAR T-cell manufacturing failure and patient outcomes in large B-cell lymphoma: a report from the UK National CAR T Panel. Blood Cancer J. 15, 30 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01225-9

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