健識(shí)局了解到，克拉屈濱可表現(xiàn)出長(zhǎng)達(dá)一年的藥物治療作用。在起始治療的前6個(gè)月內(nèi)最多只需要服用6天藥物（兩個(gè)3天療程），6個(gè)月后根據(jù)臨床醫(yī)生判斷每6個(gè)月按需給藥。

“平路走都走不了一會(huì)兒，就沒(méi)勁了”

“說(shuō)話(huà)，說(shuō)多了的時(shí)候比較累?！?/p>

“醫(yī)生，我媽媽這病三十多年了，眼皮有沒(méi)有希望抬起來(lái)？”

2024年，央視的一檔醫(yī)療紀(jì)錄片聚焦在了這樣一個(gè)群體：他們的發(fā)病不分年齡、性別，開(kāi)始是看東西出現(xiàn)重影，眼皮抬不起來(lái)；過(guò)了幾個(gè)月，走著走著人忽然沒(méi)了力氣，直接癱倒在了路上；再過(guò)陣子，喝水、吃飯、說(shuō)話(huà)，就連最基本的呼吸都成了困難。

有患者這樣形容：“一粒米、有時(shí)候一片韭菜葉子都能把人給卡死。”

這種疾病被稱(chēng)作重癥肌無(wú)力（簡(jiǎn)稱(chēng)MG），是神經(jīng)和肌肉間“接觸不良”導(dǎo)致。重癥肌無(wú)力2018年在我國(guó)被列為罕見(jiàn)病，在中國(guó)的年發(fā)病率為十萬(wàn)分之0.68，換言之每年大約20萬(wàn)人中就有1位患者發(fā)病[1]。這種疾病以病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)、難治愈著稱(chēng)。全身型重癥肌無(wú)力患者除了眼部癥狀，還會(huì)有四肢、面肌、延髓肌和/或呼吸肌的無(wú)力，疾病嚴(yán)重影響生活日常。

然而，面對(duì)這種特殊的疾病，傳統(tǒng)的藥物只能相對(duì)改善患者病情，但很難持續(xù)緩解，另外，長(zhǎng)期使用抗膽堿酯酶、激素類(lèi)等治療藥物，會(huì)讓患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。

罕見(jiàn)，不意味著就要被放棄。這幾年，越來(lái)越多重癥肌無(wú)力的創(chuàng)新藥物問(wèn)世。2024年，艾加莫德、依庫(kù)珠單抗順利進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄；尼卡利單抗、泰它西普等藥物得到國(guó)家藥監(jiān)注冊(cè)部門(mén)的優(yōu)先審評(píng)。2025年伊始，又有一款全新的特效口服藥克拉屈濱正在開(kāi)展三期臨床研究。

隨著更多創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)和獲批，重癥肌無(wú)力的診療，有望往前再踏一步。

診療的兩難

重癥肌無(wú)力的最早醫(yī)學(xué)記載始于1672年。經(jīng)過(guò)上百年的研究，醫(yī)生們才找到了病因：神經(jīng)遞質(zhì)異常。

根據(jù)美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)（簡(jiǎn)稱(chēng)MGFA）的臨床分型，重癥肌無(wú)力被分為5型：I型患者癥狀最輕；II-IV型患者都屬于全身型肌無(wú)力，包括眼肌、四肢、呼吸肌等，到了V型，患者會(huì)遭遇嚴(yán)重的呼吸困難，需要插管才能維持生命。

科學(xué)家很快發(fā)明了對(duì)癥治療的抗乙酰膽堿藥物，之后吡啶斯的明、新斯的明、溴吡斯的明不斷迭代，至今這類(lèi)藥物都是重癥肌無(wú)力的一線(xiàn)治療方案。

這幾年，人們對(duì)于重癥肌無(wú)力的認(rèn)識(shí)和研究獲得了更加系統(tǒng)、深入的進(jìn)展。更多治療重癥肌無(wú)力的藥品出現(xiàn)：糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑，以及利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗、艾加莫德等創(chuàng)新靶向藥物，讓重癥肌無(wú)力患者有了更多的治療希望。

但如今的治療方式仍然存在缺陷。絕大多數(shù)患者只能通過(guò)治療得到暫時(shí)癥狀的改善，不能持續(xù)緩解。藥物注射使用不便，不易推廣普及，并且不少治療藥物會(huì)產(chǎn)生各種各樣的副作用，很多患者無(wú)法長(zhǎng)期用藥，依從性差：

抗膽堿酯酶藥物只能改善癥狀，如果使用過(guò)量，反倒可能引發(fā)心動(dòng)過(guò)速、肌肉痙攣嚴(yán)重的膽堿能危象；糖皮質(zhì)激素的使用則會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、向心性肥胖。大劑量沖擊療法更可能會(huì)誘發(fā)重癥肌無(wú)力危象。

一名患病超過(guò)7年的病人表示：“服用溴吡斯的明后，眼睛還是無(wú)法睜開(kāi)；嘗試了3年的中藥治療，效果依舊不理想；換成他克莫司治療，血糖又升高了?！?/p>

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師笪宇威指出，國(guó)外研究顯示，目前仍有37%的全身型重癥肌無(wú)力患者沒(méi)能通過(guò)治療解決功能受限的問(wèn)題，且近半數(shù)的全身型重癥肌無(wú)力患者飽受副作用的困擾。[2]

由治療引發(fā)的后續(xù)問(wèn)題還很多，由北京愛(ài)力重癥肌無(wú)力罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心發(fā)布的《中國(guó)重癥肌無(wú)力患者健康報(bào)告2022》顯示，76%的患者存在不同程度的抑郁、焦慮情況，其中16%有嚴(yán)重抑郁或焦慮[3]。激素的使用會(huì)加劇患者的情緒波動(dòng)，不少病人承受不了會(huì)停藥，結(jié)果導(dǎo)致更嚴(yán)重的復(fù)發(fā)。

患者期待療效更好、副作用更小的藥物出現(xiàn)。

生的希望

面對(duì)重癥肌無(wú)力診療的兩難。臨床上現(xiàn)在主要以控制癥狀和副作用為目標(biāo)，國(guó)內(nèi)外多個(gè)權(quán)威指南都明確：希望盡可能降低藥物治療副作用的前提下，最大程度地實(shí)現(xiàn)癥狀控制。

很多藥物都在往這個(gè)方向努力，全球大量對(duì)于重癥肌無(wú)力的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)都集中在全身型患者身上。從治療角度看，全身型患者數(shù)量和癥狀最多。如果能在全身型患者的治療方面取得突破，就意味著疾病治愈有了新的可能。

然而，現(xiàn)實(shí)很殘酷。絕大多數(shù)藥物仍很難維持治療效果和安全性的平衡。多數(shù)重癥肌無(wú)力的治療仍需要激素或抗膽堿酯酶藥物的加入，尚未達(dá)到各大指南中要求的“減少激素使用、減少副作用”的目標(biāo)。臨床亟需緩解時(shí)間更久、更安全、使用更便利的治療藥物。

可能性是存在的。經(jīng)臨床研究證明，克拉屈濱有望實(shí)現(xiàn)這個(gè)平衡。

克拉屈濱是一款用于多發(fā)性硬化癥治療的藥物，克拉屈濱口服藥已經(jīng)在歐美多個(gè)國(guó)家獲批，全球范圍內(nèi)超10萬(wàn)名多發(fā)性硬化患者用藥[4]，其機(jī)制明確，療效顯著，服藥頻率低，效果持久[5-6]，安全性特征始終保持穩(wěn)定[7-9]。臨床研究表明，克拉屈濱也能用于重癥肌無(wú)力的治療[10]。

一項(xiàng)歐洲的臨床研究顯示，當(dāng)克拉屈濱用于難治性重癥肌無(wú)力患者治療時(shí)，近85%的重癥肌無(wú)力患者經(jīng)過(guò)治療后有了明顯的臨床改善。在基于治療效果、健康風(fēng)險(xiǎn)、生活質(zhì)量和預(yù)后的綜合評(píng)估中，6個(gè)月內(nèi)，重癥肌無(wú)力（MGC）的平均疾病評(píng)分降低了71%。糖皮質(zhì)激素潑尼松龍的平均劑量從9.5mg下降到1.9mg，激素用量平均降低80%。所有患者無(wú)需靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換補(bǔ)救治療。在整個(gè)研究過(guò)程中，克拉屈濱治療組未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。[10]

副作用得到控制的同時(shí)，克拉屈濱在疾病的長(zhǎng)期緩解中顯現(xiàn)出了驚人的潛力。

激素、溴比斯的明等藥物僅能暫時(shí)緩解癥狀?？死鼮I則可以選擇性作用于T細(xì)胞和B細(xì)胞，重建免疫系統(tǒng)，能夠治療重癥肌無(wú)力疾病本身。

這種治療方案具有服用頻率低，療效時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，大幅降低了患者的圍治療期的時(shí)間投入，且給藥方便，患者可以在醫(yī)生指導(dǎo)下居家用藥。6個(gè)月之后可以進(jìn)一步降低激素及新斯的明等藥物的用量，進(jìn)而減少患者既往治療方案導(dǎo)致的副作用的發(fā)生。

這代表著，新的治療方案讓重癥肌無(wú)力患者有可能實(shí)現(xiàn)疾病長(zhǎng)期的持續(xù)緩解，同時(shí)把治療對(duì)自己生活影響減到最小。

面對(duì)重癥肌無(wú)力這種罕見(jiàn)疾病，目前的醫(yī)療手段還無(wú)法做到徹底治愈，但近年來(lái)眾多藥企接續(xù)努力，在療效、安全性和用藥方式上不斷迭代，讓患者能夠遠(yuǎn)離死亡風(fēng)險(xiǎn)，回歸社會(huì)?？死鼮I的出現(xiàn)，使得人類(lèi)實(shí)現(xiàn)重癥肌無(wú)力的治療目標(biāo)又近了一步。

健識(shí)局了解到，根據(jù)現(xiàn)有的安全及療效數(shù)據(jù)，歐美、中國(guó)、日本等多國(guó)的藥監(jiān)局已批準(zhǔn)克拉屈濱口服劑型用于全身型重癥肌無(wú)力直接進(jìn)入三期臨床，正在全球28個(gè)國(guó)家超過(guò)170家全球頂級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)招募患者。全身性重癥肌無(wú)力患者接受激素、溴吡斯的明等穩(wěn)定治療下，存在眼瞼下垂、視物成雙、說(shuō)話(huà)鼻音、咀嚼、吞咽困難、呼吸倉(cāng)促、刷牙，梳頭，起立困難等兩項(xiàng)以上中度癥狀患者可能符合項(xiàng)目要求，即可申請(qǐng)參加臨床研究項(xiàng)目。僅有眼部癥狀，胸腺切除6個(gè)月以?xún)?nèi)或有癌癥病史的患者可能不符合項(xiàng)目要求。

長(zhǎng)期籠罩于重癥肌無(wú)力患者的陰霾，正逐漸撥云見(jiàn)日，重癥肌無(wú)力有望成為可簡(jiǎn)單化治療的慢性可管理疾病。

參考文獻(xiàn)：

1.Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study, Chen, Jingshan etc.,The Lancet Regional Health – Western Pacific, Volume 5, 100063

2.專(zhuān)家：重癥肌無(wú)力治療應(yīng)追求短期和長(zhǎng)期“雙達(dá)標(biāo)”,澎湃新聞,2024.6.16

3.北京愛(ài)力重癥肌無(wú)力罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心:《中國(guó)重癥肌無(wú)力患者健康報(bào)告2022》,2022

4.Merck Data on file.

5. Clavelou P, et al. Neurol Ther. 2023;12(5):1457–76;

6.Wiendl H, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023;10(1):e200048;

7.Cook S, et al. Mult Scler Rel Disord. 2019;29:157–67;

8.Giovannoni G. Neurotherapeutics. 2017;14(4):874–87;

9.Rammohan K, et al. Drugs. 2020;80(18):1901–28;

10.K. Rejdak, et al. Cladribine in myasthenia gravis: a pilot open-label study. (2020) EJN 586-9.

撰稿丨楊曦霞

編輯丨江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng)｜廿十三

圖源｜視覺(jué)中國(guó)

聲明：健識(shí)局原創(chuàng)內(nèi)容，未經(jīng)許可請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載