編輯丨王多魚

排版丨水成文

長壽長生是人類永恒的愿景。有趣的是，在哺乳動物中，雌性通常比雄性壽命更長，人類也不例外。據(jù)世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國人口組織統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)男性平均壽命比女性要短 5-10 年。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022 年中國男性平均預(yù)期壽命為 76.5 歲，女性則為 82.9 歲，差距同樣十分明顯。

2015 年，韓國仁荷大學(xué)的研究人員在對公元 1392-1910 年之間的朝鮮皇家各成員血統(tǒng)紀(jì)錄進(jìn)行仔細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)，一個世紀(jì)前，太監(jiān)（被閹割的男性）也比其他男性活得更久，其平均壽命要比正常男性長 14-19 年。

不僅如此，閹割延長壽命這一觀點(diǎn)在中國的封建王朝歷史中也得到體現(xiàn)。據(jù)《中國帝王皇后親王公主世系錄》記載，中國歷代帝王平均壽命只有 40 歲，而那些服侍他們的太監(jiān)，平均壽命卻高達(dá) 71 歲。

而近期發(fā)表的一系列研究成果，揭示了雄性壽命更短背后的“幕后黑手”——雄激素。

2023 年 5 月，得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心長壽與衰老研究所的James Nelson教授團(tuán)隊(duì)在Aging Cell期刊發(fā)表了題為：Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice 的研究論文。

該研究證實(shí)，青春期前閹割能夠消除了兩性之間的壽命差異，降低了雄性在早年到中年期間的死亡率，延長了雄性的平均壽命，使其與雌性平均壽命相當(dāng)。

性別在衰老和壽命方面的差異已經(jīng)被廣泛觀察到，在人類中，女性也通常比男性更長壽。然而，導(dǎo)致這些差異的機(jī)制仍然知之甚少。

該研究對 UM-HET3 小鼠模型進(jìn)行了研究，該小鼠模型能夠很好地模擬人類壽命的性別差異。研究團(tuán)隊(duì)在這種小鼠模型中探索了青春期后睪丸效應(yīng)對衰老的性別差異的影響。

結(jié)果顯示，在青春期前閹割這種雄性小鼠，能夠消除其兩性之間原本存在的壽命差異，降低了雄性在早年到中年期間的死亡率，延長了雄性的平均壽命，使其與雌性平均壽命相當(dāng)。

青春期前閹割消除了兩性之間的壽命差異，ORX（閹割），SHAM（假手術(shù)）

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，閹割后的雄性小鼠盡管生長速率變慢， 但也延長了它們體重增長的持續(xù)時間，導(dǎo)致其最終體重遠(yuǎn)高于同齡正常雄性。同時也減弱了雄性早期體重和壽命之間的負(fù)相關(guān)性，使各項(xiàng)指標(biāo)趨近于雌性。

閹割將雄性的生長模式和體重與壽命之間的關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)榇菩缘乃?/p>

這些研究結(jié)果表明，青春期后雄性激素是壽命和生長軌跡的性別差異的主要原因。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究驅(qū)動性別特異性衰老模式的基本機(jī)制和開發(fā)潛在的長壽干預(yù)措施奠定了基礎(chǔ)。

而在 2021 年 7 月，eLife期刊發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，閹割可以在表觀遺傳層面影響DNA甲基化修飾，從而延長壽命。

該研究來自新西蘭奧塔哥大學(xué)和美國加州大學(xué)洛杉磯分校等組成的國際研究團(tuán)隊(duì)，論文題為：Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci 。

這項(xiàng)研究顯示，與正常的公羊相比，被閹割的公羊可以延緩 DNA 衰老，延長壽命。與此同時，這些閹割公羊的DNA甲基化修飾表現(xiàn)出雌性的特征。研究團(tuán)隊(duì)在綿羊中證實(shí)了被閹割的雄性哺乳動物壽命得到延長，并表現(xiàn)其在DNA上表現(xiàn)出相應(yīng)的特征。

農(nóng)民和科學(xué)家早就知道，閹割的公羊平均壽命比未閹割的公羊長得多。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)第一次在 DNA 層面來研究其背后的原因。

早在 2013 年，加州大學(xué)洛杉磯分校的Steve Horvath教授聯(lián)合了 100 多個實(shí)驗(yàn)室，對 200 多種哺乳動物的血液和組織樣本、36000 個胞嘧啶甲基化情況進(jìn)行整理分析，設(shè)計(jì)出了一個“表觀遺傳時鐘”，這一時鐘可以通過 DNA 甲基化情況追蹤人類和其他哺乳動物的生物學(xué)年齡。

在這項(xiàng)研究中，Steve Horvath教授希望通過“表觀遺傳時鐘”來研究雄性哺乳動物閹割前后的 DNA 差異，從而揭示閹割延長雄性壽命背后的原因。

研究團(tuán)隊(duì)利用這種“表觀遺傳時鐘”觀察了閹割公羊和正常雄性公羊 DNA 上的表觀遺傳修飾。他們發(fā)現(xiàn)，兩者的“表觀遺傳時鐘”的“指針走速”是不同的，而且閹割公羊往往要走得更慢。

這意味著被閹割的公羊壽命更長，這一特征在它們的 DNA 中得到反映。在綿羊中，雄性和雌性的 DNA 老化模式非常不同。但令人驚訝的是，閹割的公羊在特定的 DNA 位點(diǎn)上具有非常雌性化的特征。

閹割公羊的DNA老化速度更慢

此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，幾種雄性激素敏感的 DNA 上的 CpG 島，它們會隨著年齡的增長逐漸呈現(xiàn)出低甲基化趨勢，但在閹割的雄性和正常雌性中保持穩(wěn)定。類似的性別特異性甲基化差異也存在于蝙蝠皮膚和一系列雄激素受體高表達(dá)的小鼠組織中。

這些現(xiàn)象表明，哺乳動物的 DNA 中存在雄性激素依賴的低甲基化，由此提供了閹割、雄性激素和 DNA 老化的性別差異之間的明確聯(lián)系。

綿羊的DNA中存在年齡相關(guān)的、雄性激素依賴的低甲基化

為了了解哪些組織受到雄性激素水平的強(qiáng)烈影響，研究團(tuán)隊(duì)還觀察了小鼠的性別影響。在發(fā)現(xiàn)雄性激素受體的組織中，如皮膚、腎臟和大腦，雄性和雌性的 DNA 模式有很大差異。相比之下，沒有雄性激素受體表達(dá)的組織在雄性和雌性中看起來是一樣的。

總的來說，這些研究表明，雄激素是導(dǎo)致壽命性別差異的關(guān)鍵因素，確定這些性別差異背后的機(jī)制對于開發(fā)相應(yīng)的延長壽命的靶點(diǎn)至關(guān)重要，如果能夠找到既可以消除雄性激素對衰老的有害影響，又不影響雄性功能的靶點(diǎn)，無疑將成為抗衰老和延長壽命領(lǐng)域的大突破。

論文鏈接：

1. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13891

2. https://elifesciences.org/articles/64932