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糖尿病治療新突破與胰島β細(xì)胞再生的未來(lái)前景。

整理：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

審核：洪天配教授

糖尿病已成為全球公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患者數(shù)量已突破4億，且仍在不斷攀升。糖尿病的危害不僅局限于血糖升高，還可引發(fā)多種長(zhǎng)期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在這樣的背景下，GLP-1受體激動(dòng)劑逐漸成為備受矚目的治療選擇。這類藥物在有效降低血糖的同時(shí)，還被證實(shí)對(duì)心血管、腎臟、肝臟等器官/系統(tǒng)具有保護(hù)作用，并能幫助患者減輕體重等益處，始終吸引著醫(yī)生和患者的廣泛關(guān)注。

2025年8月，北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科主任洪天配教授在中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十二次內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議（CSE）上，就“GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)胰島β細(xì)胞的影響：改善功能還是延緩衰竭？”這一前沿議題作了主旨報(bào)告。作為長(zhǎng)期致力于糖尿病基礎(chǔ)與臨床研究的知名專家，洪教授不僅系統(tǒng)回顧了該類藥物的臨床應(yīng)用歷程，更結(jié)合最新研究進(jìn)展，著重探討了其在改善胰島β細(xì)胞功能、促進(jìn)β細(xì)胞再生潛力方面的機(jī)制與未來(lái)前景。

GLP-1改善2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能：從臨床證據(jù)到機(jī)制闡釋

洪天配教授首先系統(tǒng)回顧了胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑在2型糖尿病治療中改善胰島β細(xì)胞功能的多項(xiàng)臨床研究[1-3]。他指出，這類藥物不僅可實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制，更具備保護(hù)甚至修復(fù)β細(xì)胞功能的潛力。洪教授強(qiáng)調(diào)，“GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素釋放，減輕β細(xì)胞凋亡，并改善胰島素生物合成與胰島素原剪切為成熟胰島素，綜合發(fā)揮其胰島保護(hù)效應(yīng)[4]?！?br/>

圖1 胰高糖素原的生物合成與GLP-1的組織特異性加工路徑示意圖

一項(xiàng)為期6個(gè)月的多中心臨床研究顯示[5]，接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療的患者HOMA-β指數(shù)顯著升高、胰島素原/胰島素比值顯著降低，提示β細(xì)胞功能明顯改善。尤其在與傳統(tǒng)口服降糖藥對(duì)比中，GLP-1藥物在血糖控制的穩(wěn)定性及β細(xì)胞應(yīng)答方面表現(xiàn)更優(yōu)，且這一效益在長(zhǎng)期治療中仍得以維持。

圖2 利拉魯肽改善β細(xì)胞功能：HOMA-b指數(shù)升高與胰島素原/胰島素比值降低

在機(jī)制方面，洪教授詳細(xì)介紹了其團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)[6-7]：GLP-1受體激動(dòng)劑可通過(guò)激活cAMP-PKA信號(hào)通路，上調(diào)激素原轉(zhuǎn)化酶PC1/3和PC2的表達(dá)和活性，從而提高成熟胰島素生成效率，增強(qiáng)β細(xì)胞應(yīng)對(duì)血糖波動(dòng)的能力。

GLP-1在動(dòng)物模型中促進(jìn)β細(xì)胞再生的證據(jù)與機(jī)制探索

洪教授進(jìn)一步從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)角度，闡述了GLP-1受體激動(dòng)劑在胰島β細(xì)胞再生方面的作用。他指出，早在2020年[8]，已有研究顯示艾塞那肽干預(yù)可顯著增加2型糖尿病模型GK大鼠的β細(xì)胞總量。近年來(lái)更多實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1不僅抑制β細(xì)胞凋亡，還可促進(jìn)β細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞向β細(xì)胞。

值得注意的是，洪教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列探索胰高糖素信號(hào)阻斷對(duì)β細(xì)胞再生影響的研究。通過(guò)使用胰高糖素受體（GCGR）的阻斷性單克隆抗體[9-10]，他們發(fā)現(xiàn)抑制胰高糖素信號(hào)不僅引起α細(xì)胞代償性增生，還促使α細(xì)胞分泌更多的胰高糖素和GLP-1，兩者通過(guò)激活GLP-1受體（GLP-1R）及其下游信號(hào)發(fā)揮旁分泌調(diào)節(jié)效應(yīng)，從而促進(jìn)β細(xì)胞的再生與功能恢復(fù)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一條新型的α-β細(xì)胞軸調(diào)控通路，為理解GLP-1/GLP-1R系統(tǒng)在胰島自我修復(fù)中的作用提供了新視角。

洪教授還指出[9-10]，在2型糖尿病模型小鼠中，使用GCGR阻斷劑可顯著增加胰高糖素/胰島素雙陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，提示存在胰島α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的可能性。通過(guò)譜系示蹤實(shí)驗(yàn)，其團(tuán)隊(duì)證實(shí)這一轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象確實(shí)存在。此外，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞再生還涉及胰腺內(nèi)分泌前體細(xì)胞來(lái)源的β細(xì)胞新生、β細(xì)胞自我復(fù)制等路徑。

GLP-1對(duì)人類β細(xì)胞再生潛力的研究進(jìn)展與臨床轉(zhuǎn)化前景

盡管臨床前結(jié)果令人振奮，GLP-1是否真正促進(jìn)人類胰島β細(xì)胞再生仍是學(xué)界關(guān)切的焦點(diǎn)。洪教授詳細(xì)介紹了一項(xiàng)2020年發(fā)表于《

Science Translational Medicine

該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在免疫缺陷小鼠模型中開(kāi)展人類胰島移植的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，艾塞那肽聯(lián)合哈瑪尼堿（DYRK1A抑制劑）[11]治療不僅改善糖耐量，還顯著增加胰島移植物β細(xì)胞的數(shù)量和增殖能力。尤其重要的是，早期干預(yù)（移植后即開(kāi)始治療）顯示出優(yōu)于延遲治療（胰島移植物再血管化后開(kāi)始治療）的促進(jìn)β細(xì)胞再生效應(yīng)，提示治療時(shí)機(jī)對(duì)改善β細(xì)胞療效具有決定性影響。

洪教授強(qiáng)調(diào)，“這些發(fā)現(xiàn)雖然仍處于臨床前階段，但為β細(xì)胞再生治療提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)與聯(lián)合用藥的新策略。”他同時(shí)提醒，要實(shí)現(xiàn)真正的臨床轉(zhuǎn)化，仍需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

超越血糖控制：GLP-1的多重效益與未來(lái)發(fā)展方向

洪教授在總結(jié)中強(qiáng)調(diào)，GLP-1受體激動(dòng)劑的價(jià)值遠(yuǎn)不止于血糖控制。他指出，該類藥物的作用涉及中樞食欲抑制、能量代謝調(diào)節(jié)、體脂分布調(diào)控乃至心腎保護(hù)等多個(gè)方面，是具有多維度效益的“代謝調(diào)節(jié)劑”。

此外，洪教授還展望了未來(lái)研究方向，包括探索GLP-1與其他靶點(diǎn)藥物[如SGLT2抑制劑、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體激動(dòng)劑]的協(xié)同效應(yīng)，開(kāi)發(fā)口服或更長(zhǎng)效制劑，以及利用生物標(biāo)志物篩選優(yōu)勢(shì)應(yīng)答人群等。他認(rèn)為，“唯有真正理解其系統(tǒng)生物學(xué)效應(yīng)，才能最大化GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床獲益潛力。”

小結(jié)

洪天配教授的報(bào)告全面而深入地總結(jié)了GLP-1和GLP-1受體激動(dòng)劑在胰島β細(xì)胞保護(hù)作用與β細(xì)胞再生領(lǐng)域的最新進(jìn)展，從臨床療效到底層機(jī)制，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人類胰島研究初步證據(jù)，為與會(huì)者提供了一場(chǎng)學(xué)術(shù)盛宴。

最后，洪教授表示，GLP-1受體激動(dòng)劑的研究仍在快速發(fā)展之中，其未來(lái)不僅作為降糖藥物，更有望成為疾病修正療法（Disease-modifying therapy）的核心組成部分，最終改變2型糖尿病的自然病程。

專家簡(jiǎn)介

洪天配教授

• 北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、教授、主任醫(yī)師、博導(dǎo)

• 北京大學(xué)內(nèi)分泌代謝學(xué)系主任

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)副主任委員（第9-11屆）等

• 牽頭制訂中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《糖尿病篩查和診斷》。中文核心期刊發(fā)表論文400余篇。

  JAMA

  Diabetes

  Diabetologia

  Metabolism

  Cell Metab

  等期刊發(fā)表SCI論文100余篇

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責(zé)任編輯丨小林

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