引言：在免疫和炎癥疾病領(lǐng)域，藥物靶點(diǎn)的選擇決定著藥物未來(lái)的天花板。多年來(lái)，STAT6是哮喘和特應(yīng)性皮炎等疾病的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，一直被認(rèn)為是禁區(qū)。

作為細(xì)胞內(nèi)的蛋白分子，傳統(tǒng)小分子藥物無(wú)法通過(guò)位點(diǎn)結(jié)合而抑制它的功能。

然而，STAT6在Th2驅(qū)動(dòng)的疾病中起核心作用。

它由IL-4和13激活，驅(qū)動(dòng)IgE的產(chǎn)生，加劇炎癥，并保持慢性過(guò)敏反應(yīng)的持續(xù)。

隨著Kymera公司口服STAT6降解劑KT-621進(jìn)入臨床，STAT6這一曾被視為“無(wú)藥可治”的轉(zhuǎn)錄因子，正成為全球藥物研發(fā)關(guān)注的焦點(diǎn)。

為何STAT6的想象空間非常巨大？

本文從科學(xué)、臨床和產(chǎn)業(yè)三個(gè)維度，嘗試給各位讀者老爺做解讀。

1、顛覆性機(jī)制：轉(zhuǎn)錄因子“藥物化”突破

長(zhǎng)期來(lái)，轉(zhuǎn)錄因子因結(jié)構(gòu)和功能的特殊性，被認(rèn)為難以被藥物靶向（"undruggable"）。

STAT6正是這樣一個(gè)典型代表。它是IL-4/IL-13信號(hào)通路的核心下游轉(zhuǎn)錄因子，是Th2炎癥反應(yīng)的“開(kāi)關(guān)”。

傳統(tǒng)的小分子抑制劑難以有效抑制其活性，而大分子生物制劑只能作用于上游受體，不能穿透細(xì)胞膜直接和它作用。

Kymera通過(guò)PROTAC技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)STAT6的高效、選擇性降解，打破了轉(zhuǎn)錄因子“不可藥物化”的行業(yè)壁壘。

KT-621作為首個(gè)進(jìn)入臨床的STAT6靶向藥物，標(biāo)志著蛋白降解技術(shù)在免疫疾病領(lǐng)域的范式轉(zhuǎn)變。

2、明確的臨床價(jià)值：廣闊的疾病譜與未滿足需求

STAT6在多種Th2型炎癥性疾?。ㄈ缣貞?yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎、嗜酸性食管炎等）中發(fā)揮核心作用。

以IL-4Rα單抗Dupilumab為代表的生物制劑，已在這些疾病中取得了巨大成功，年銷售額高達(dá)百億美元。

但由于注射劑型操作復(fù)雜、藥物價(jià)格高昂、使用人群有限等問(wèn)題，限制了其廣泛應(yīng)用。

STAT6作為炎癥信號(hào)的下游關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，理論上可以實(shí)現(xiàn)與生物制劑同等甚至更優(yōu)的通路阻斷效果，且具備開(kāi)發(fā)口服藥物的可能性。

KT-621的臨床前數(shù)據(jù)顯示，其藥效甚至優(yōu)于Dupilumab，并在動(dòng)物模型中顯示出極佳的安全性和耐受性。

更重要的是，口服制劑的便利性有望極大提高治療可及性，覆蓋更廣泛的患者群體，特別是兒童和輕中度患者。

巨大的市場(chǎng)空間：遠(yuǎn)超現(xiàn)有生物制劑

據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐、美、日三個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家地區(qū)Th2炎癥性疾病患者超1.5億，但目前接受Dupilumab等先進(jìn)療法的人數(shù)不足百萬(wàn)，滲透率僅為個(gè)位數(shù)。

主要障礙，在于生物制劑的使用門檻和不便。

口服STAT6降解劑一旦上市，有望成為所有Th2疾病患者的一線治療方案，在用藥可及性和滲透率上考量，市場(chǎng)空間或許比起現(xiàn)有生物制劑上更有想象力。

此外，STAT6作為轉(zhuǎn)錄因子，具備更廣泛的生物學(xué)作用調(diào)控潛力，有拓展至更多自免和炎癥性疾病的巨大想象空間巨大。

那么，發(fā)生了什么呢？STAT6如何從不可成藥靶點(diǎn)變成藥物開(kāi)發(fā)的“下一代”爆款的？

這中間的“傳遞門”就是靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)（PROTAC）

這種方法不直接抑制蛋白質(zhì)，而是將蛋白質(zhì)從細(xì)胞中完全清除。PROTAC通過(guò)將靶蛋白（如STAT6）與E3泛素連接酶連接起來(lái)，一旦結(jié)合靶點(diǎn)，就會(huì)通過(guò)蛋白酶體把標(biāo)記的靶點(diǎn)降解掉，可以說(shuō)是細(xì)胞版的碎紙機(jī)。

由于PROTAC不需阻斷功能位點(diǎn)或抑制酶活性，因此他們通過(guò)傳統(tǒng)的“結(jié)合口袋”成藥，而是通過(guò)一個(gè)通用結(jié)構(gòu)和蛋白鏈接，這一微妙轉(zhuǎn)變，是讓STAT6可以被靶向的直接原因。

Kymera Therapeutics 將第一個(gè)口服STAT6降解劑KT-621推進(jìn)到人體試驗(yàn)中。

在2025年完成的一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，該藥物每天給藥一次，發(fā)現(xiàn)耐受性良好，沒(méi)有嚴(yán)重或嚴(yán)重的不良事件，安全性與安慰劑相似。

藥效學(xué)結(jié)果令人信服：低劑量在血液中實(shí)現(xiàn)了超過(guò) 90% 的 STAT6 降解。在較高劑量下，在血液和皮膚組織中觀察到完全降解，這是特應(yīng)性皮炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

KT-621與眾不同之處不僅僅是它的效力，同時(shí)它是一種口服給藥藥物，直接顛覆了通過(guò)注射的生物制劑的給藥方式，可能會(huì)重塑炎癥疾病的治療方式。

Kymera 于2025年初開(kāi)始在中度至重度特應(yīng)性皮炎中進(jìn)行1b期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2025年第四季度公布。兩項(xiàng)2b期研究，一項(xiàng)針對(duì)特應(yīng)性皮炎，一項(xiàng)針對(duì)哮喘，也計(jì)劃于2025年底、2026 年初開(kāi)始。

近一年來(lái)，巨頭開(kāi)始對(duì)STAT6靶點(diǎn)“圍追堵截”

（1） Sanofi和Nurix Therapeutics

2025年4月，Nurix Therapeutics和Sanofi擴(kuò)大了圍繞臨床前口服 STAT6降解劑NX-3911的合作。

賽諾菲為此支付了1500萬(wàn)美元的預(yù)付款，交易的潛在里程碑高達(dá)4.65億美元。

（2）Gilead 和 Leo Pharma

吉利德也進(jìn)入了STAT6降解劑領(lǐng)域。

2025年1月，與LEO Pharma達(dá)成了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)17億美元的交易，其中包括2.5億美元的預(yù)付款，以開(kāi)發(fā)口服STAT6藥物。

該交易中包括降解劑和抑制劑，吉利德專注于哮喘和特應(yīng)性皮炎等全身適應(yīng)癥，而LEO保留皮膚病學(xué)應(yīng)用的權(quán)利。

（3）強(qiáng)生和Kaken制藥

2024年12月，日本的Kaken制藥公司向強(qiáng)生授權(quán) 了一種STAT6抑制劑KP-723。

盡管該計(jì)劃通過(guò)抑制而不是降解來(lái)靶向STAT6，但它反映了行業(yè)對(duì) STAT6作為靶點(diǎn)的廣泛信心。

總結(jié)

口服STAT6降解劑相較于現(xiàn)有注射生物制劑，具有顯著潛在優(yōu)勢(shì)。

作為小分子PROTAC，這類藥物可低成本大規(guī)模生產(chǎn)，口服給藥簡(jiǎn)便，避免了單抗藥物的冷鏈運(yùn)輸和注射帶來(lái)的不便，大幅提升了全球患者的可及性和可負(fù)擔(dān)性。

在科學(xué)層面，這一進(jìn)展是里程碑式的突破——長(zhǎng)期被視為“不可成藥”的轉(zhuǎn)錄因子STAT6，如今不僅能被靶向，還能被高效降解，并在人體中展現(xiàn)療效。

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