【導(dǎo)讀】聯(lián)合化療和免疫療法在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的治療上未能取得突破。化療誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老可能是解決這一問(wèn)題的一個(gè)潛在方案。

7月21日，福建醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了一篇題為“SenExo-cCCT2 Reprograms Senescence Response and Anti-Tumor Immunity Following FOLFIRINOX Chemotherapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”的研究論文，本研究將臨床樣本與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)和 RNA 測(cè)序相結(jié)合，揭示了 FOLFIRINOX治療會(huì)誘導(dǎo)更高比例的衰老腫瘤細(xì)胞（senTCs）。這一現(xiàn)象主要?dú)w因于 cCCT2 的存在，它通過(guò)調(diào)節(jié)小泛素樣修飾物的結(jié)合來(lái)抑制 SLX4 凝聚物介導(dǎo)的 DNA 損傷修復(fù)途徑，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞衰老。在腫瘤免疫微環(huán)境中，過(guò)表達(dá) cCCT2 的 senTCs 表現(xiàn)出衰老相關(guān)分泌表型（SASP），并優(yōu)先分泌 CXCL10，從而誘導(dǎo) CD8+ T 細(xì)胞的趨化作用?；?cCCT2 的促衰老和免疫微環(huán)境重塑作用，研究人員開(kāi)發(fā)了一種工程化的外泌體系統(tǒng) SenExo-cCCT2。當(dāng)與 SenExo-cCCT2 聯(lián)合使用時(shí)，F(xiàn)OLFIRINOX 方案增強(qiáng)了胰腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)衰老的能力。隨后，抗 PD-L1 療法促進(jìn)了免疫介導(dǎo)的衰老腫瘤細(xì)胞的清除，顯著提高了胰腺癌聯(lián)合化療和免疫治療的療效。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508431

研究背景

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）惡性程度極高，化療是進(jìn)展期 PDAC 的一線(xiàn)治療方案。該疾病的主流治療方案包括 FOLFIRINOX和 AG。盡管在臨床治療中 FOLFIRINOX 的療效優(yōu)于 AG，但耐藥性仍是主要難題。因此，闡明化療耐藥的分子機(jī)制并尋找增強(qiáng)化療敏感性的策略迫在眉睫。一些研究小組試圖通過(guò)聯(lián)合化療和免疫療法來(lái)提高對(duì)化療的敏感性，但其臨床療效有限。這些局限性與 PDAC 中免疫微環(huán)境的異質(zhì)性有關(guān)。PD-L1 表達(dá)仍是 PDAC 患者免疫治療敏感性的重要標(biāo)志，但在這些患者中往往表達(dá)不足。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)更多決定治療反應(yīng)的機(jī)制。

SenExo-cCCT2 與化療及序貫抗 PD-L1 治療協(xié)同抑制胰腺癌進(jìn)展

02

基于發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了一種治療策略，即在化療前將 cCCT2 預(yù)先遞送至胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞中，增強(qiáng)其化療后的衰老敏感性，并引發(fā)一系列反應(yīng)，最終抑制 PDAC 的進(jìn)展。研究人員設(shè)計(jì)了一種智能外泌體系統(tǒng)（SenExo-cCCT2），通過(guò) iRGD 實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向，并通過(guò) CD47 信號(hào)分子逃避單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）的清除。通過(guò)透射電子顯微鏡和納米激光粒度儀驗(yàn)證了外泌體的形態(tài)和大小分布。蛋白質(zhì)印跡法顯示了外泌體膜蛋白 CD9、CD81 和 TSG101 的特征，證實(shí)了 SenExo-cCCT2 的身份。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，當(dāng) cCCT2 被包裹在外泌體中時(shí)，其穩(wěn)定性增強(qiáng)，半衰期延長(zhǎng)。與正常的外泌體相比，衰老外泌體 cCCT2 更易被胰腺癌細(xì)胞攝取，從而減少了其被巨噬細(xì)胞清除的程度。此外，在體內(nèi)藥物分布實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)更多的衰老外泌體 cCCT2 被遞送至腫瘤所在部位，而被肝臟和脾臟等巨噬細(xì)胞豐富的器官捕獲的情況減少。

SenExo-cCCT2 與化療及序貫抗 PD-L1 治療協(xié)同作用抑制胰腺癌進(jìn)展

研究人員還評(píng)估了 SenExo-cCCT2 的體外療效。在體外實(shí)驗(yàn)中，SenExo-cCCT2 顯示出強(qiáng)大的誘導(dǎo)衰老作用，并提高了胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的化療敏感性；在類(lèi)器官中也觀察到了類(lèi)似的效果。尤其是，當(dāng)與 AG 方案聯(lián)合使用時(shí)，SenExo-cCCT2 也表現(xiàn)出強(qiáng)大的誘導(dǎo)衰老和增強(qiáng)化療敏感性的效果。這些數(shù)據(jù)表明，SenExo-cCCT2 是治療胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的有效策略，能夠提高 PDAC 對(duì)化療和免疫治療的敏感性，并且 cCCT2 可作為 PDAC 治療的新生物標(biāo)志物。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508431

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