導(dǎo)語
在肺癌與甲狀腺癌治療領(lǐng)域，針對(duì)RET基因變異的靶向藥物曾被寄予厚望。2020年全球首批兩款高選擇性RET抑制劑——普拉替尼（pralsetinib）和塞普替尼（selpercatinib）的問世，讓攜帶RET突變的癌癥患者迎來生存曙光。然而最新研究顯示，這類"精準(zhǔn)導(dǎo)彈"遭遇了狡猾的耐藥反擊：超過90%患者無法實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消失，殘存癌細(xì)胞通過基因"變形術(shù)"卷土重來。科學(xué)家正在揭示耐藥黑箱，一場(chǎng)對(duì)抗癌癥進(jìn)化能力的科技攻堅(jiān)戰(zhàn)已然打響。

一、RET基因：癌癥發(fā)動(dòng)機(jī)的關(guān)鍵點(diǎn)火器
RET基因編碼的酪氨酸激酶如同細(xì)胞生長(zhǎng)的"油門踏板"，當(dāng)其發(fā)生融合突變或點(diǎn)突變時(shí)（常見于7%非小細(xì)胞肺癌、60%甲狀腺髓樣癌），會(huì)引發(fā)激酶持續(xù)激活，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞失控增殖。2021年《自然》子刊研究證實(shí)，RET變異還能通過形成特殊蛋白顆粒（如KIF5B-RET復(fù)合物），繞過常規(guī)信號(hào)通路直接激活RAS致癌網(wǎng)絡(luò)，這解釋了為何傳統(tǒng)化療對(duì)這類腫瘤收效甚微。

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，針對(duì)RET的靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生。根據(jù)ARROW和LIBRETTO-001臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，普拉替尼與塞普替尼在RET融合肺癌中達(dá)到65%-79%的客觀緩解率，顱內(nèi)病灶控制率更超過90%。但對(duì)于追求"無瘤生存"的醫(yī)學(xué)界而言，不足10%的完全緩解率（CR）暴露出重大隱憂——藥物雖能壓制腫瘤，卻難以將其根除。

二、耐藥突圍戰(zhàn)：癌細(xì)胞的三大生存策略
2022年《腫瘤學(xué)年鑒》研究揭示了癌細(xì)胞對(duì)抗RET抑制劑的"三十六計(jì)"：

1. 靶點(diǎn)偽裝術(shù)：超半數(shù)耐藥病例出現(xiàn)RET G810溶劑前沿突變，該突變通過改變激酶空間構(gòu)象，阻止藥物分子結(jié)合。類似"鎖孔變形導(dǎo)致鑰匙失效"的機(jī)制，使得普拉替尼和塞普替尼雙雙失效。
2. 信號(hào)代償術(shù)：約20%患者出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增，癌細(xì)胞另辟蹊徑激活HER3/MET通路維持生存，如同電路系統(tǒng)中的"旁路供電"。
3. 基因重組術(shù)：KRAS、BRAF等替代驅(qū)動(dòng)基因的獲得性突變被發(fā)現(xiàn)，徹底改變腫瘤依賴的致癌通路，實(shí)現(xiàn)"改旗易幟"式耐藥。

值得注意的是，癌細(xì)胞常多管齊下：2021年MSK癌癥中心報(bào)告顯示，部分患者同時(shí)存在RET G810R突變和MET擴(kuò)增，這種"雙重保險(xiǎn)"策略極大增加治療難度。

三、破局之路：第三代藥物與聯(lián)合療法的攻防博弈
面對(duì)耐藥困局，科學(xué)家開啟"見招拆招"模式：

• 新一代RET抑制劑：TPX-0046等藥物采用變構(gòu)結(jié)合策略，能有效抑制G810突變體，目前已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)初步療效。但研究者警示，臨床前模型發(fā)現(xiàn)RET F901L等新突變可能再次引發(fā)耐藥，提示單藥治療存在天然局限性。
• 聯(lián)合打擊戰(zhàn)術(shù)：2021年《臨床癌癥研究》突破性案例顯示，塞普替尼聯(lián)合MET抑制劑克唑替尼（crizotinib）可使MET擴(kuò)增耐藥患者重現(xiàn)治療響應(yīng)。這種"雙通路阻斷"策略，類似軍事上的海陸空協(xié)同作戰(zhàn)，有效遏制癌細(xì)胞逃逸。
• 耐藥預(yù)警系統(tǒng)：液體活檢技術(shù)通過監(jiān)測(cè)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），可提前4-6周發(fā)現(xiàn)耐藥突變蹤跡。2022年《自然·通訊》研究證實(shí)，動(dòng)態(tài)追蹤RET變異等位基因頻率（VAF）變化，能為調(diào)整治療方案贏得寶貴時(shí)間窗口。

四、持久戰(zhàn)啟示錄：抗癌需要多兵種協(xié)同作戰(zhàn)
RET靶向治療的發(fā)展軌跡印證了抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)的本質(zhì)——這是一場(chǎng)永無止境的進(jìn)化競(jìng)賽。盡管挑戰(zhàn)重重，科學(xué)界已明確破局方向：

1. 解碼耐藥生態(tài)：2023年《癌癥藥物抗性》研究強(qiáng)調(diào)，殘留癌細(xì)胞通過表觀遺傳重塑構(gòu)建"休眠庇護(hù)所"，聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）或可破除這種保護(hù)機(jī)制。
2. 免疫協(xié)同增效：雖然RET突變腫瘤通常PD-L1表達(dá)偏低，但2020年《ESMO Open》研究發(fā)現(xiàn)，部分患者對(duì)PD-1抑制劑存在超敏反應(yīng)，提示靶向-免疫序貫治療潛力。
3. 人工智能預(yù)測(cè)：利用深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)RET激酶的變構(gòu)口袋演化路徑，可為藥物設(shè)計(jì)提供前瞻性指導(dǎo)。

正如論文通訊作者吳杰教授所言："對(duì)抗癌癥耐藥性，我們需要像氣象學(xué)家追蹤臺(tái)風(fēng)那樣，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)化軌跡，用動(dòng)態(tài)治療策略破解其生存密碼。"這場(chǎng)關(guān)乎生命的科技攻堅(jiān)戰(zhàn)，正在推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療向更高維度躍進(jìn)。

結(jié)語
從首款RET抑制劑獲批到耐藥機(jī)制的層層破解，短短三年間，科學(xué)家已繪制出腫瘤耐藥進(jìn)化的部分路線圖。當(dāng)醫(yī)學(xué)界從"單一靶點(diǎn)殲滅戰(zhàn)"轉(zhuǎn)向"多維度體系作戰(zhàn)"，癌癥患者的生存希望正在指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。正如人類與病毒的博弈史所昭示：道高一尺，魔高一丈的循環(huán)中，科技創(chuàng)新的加速度終將引領(lǐng)我們走向勝利。

來源: 醫(yī)學(xué)前沿FrontMed