【導(dǎo)讀】CD8? T 細(xì)胞的耗竭在促進(jìn)腫瘤免疫逃逸方面起著關(guān)鍵作用。然而，結(jié)直腸癌（CRC）中 CD8? T 細(xì)胞耗竭的動(dòng)態(tài)演變及其在不同 TNM分期中的臨床預(yù)后影響尚未完全明確。

8月6日，蘇州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Multi-omics profiling identifies TNFRSF18 as a novel marker of exhausted CD8? T cells and reveals tumour-immune dynamics in colorectal cancer”，本研究中，研究結(jié)果表明，結(jié)直腸癌（CRC）中 TNM 分期的進(jìn)展通過(guò)不同的 TNFRSF18/CXCL13 動(dòng)態(tài)變化和核糖體干性塑造了 CD8? T 細(xì)胞的耗竭。與相鄰非腫瘤組織中的 T 細(xì)胞相比，浸潤(rùn)腫瘤組織的 T 細(xì)胞中 TNFRSF18 的表達(dá)顯著更高，高表達(dá)的 CD8? T 細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的耗竭特征。在 CRC 進(jìn)展過(guò)程中，TNM 分期驅(qū)動(dòng)的腫瘤微環(huán)境（TME）重塑導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞中 TNFRSF18 表達(dá)下降和 CXCL13 表達(dá)上升，腫瘤組織中這兩種標(biāo)志物的表達(dá)均高于相鄰組織，從而導(dǎo)致 CD8? T 細(xì)胞逐漸耗竭。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中與干性相關(guān)的核糖體基因（RPS7、RPL8、RPL30）的表達(dá)升高，在 T4 期達(dá)到峰值，這與不良預(yù)后和免疫逃逸相關(guān)。本研究確認(rèn)CXCL13、TNFRSF18 以及核糖體蛋白（RPS7/RPL8/RPL30）為具有直接預(yù)后價(jià)值和治療相關(guān)性的新型生物標(biāo)志物，為結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)免疫治療提供了治療靶點(diǎn)。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70425

背景知識(shí)

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球范圍內(nèi)影響胃腸道的最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，仍是全球癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要因素。盡管在手術(shù)方法、化療策略和靶向治療手段方面取得了顯著進(jìn)展，但結(jié)直腸癌患者的預(yù)后——尤其是晚期或轉(zhuǎn)移性患者——仍不盡人意。因此，深入了解腫瘤微環(huán)境（TME），特別是結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中免疫景觀的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)于改善診斷、治療和預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。在腫瘤微環(huán)境中的各種免疫抑制機(jī)制中，CD8? T 細(xì)胞耗竭是促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制，其標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展；然而，大多數(shù)患者仍面臨對(duì)治療反應(yīng)不足的挑戰(zhàn)。

在結(jié)直腸癌中，TNFRSF18 被鑒定為一種優(yōu)于 CXCL13 的新型生物標(biāo)志物，用于識(shí)別耗竭的 CD8? T 細(xì)胞

02

先前的單細(xì)胞研究已將 CXCL13 確定為耗竭 CD8? T 細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)記基因。在本分析中，TNFRSF18 和 CXCL13 在腫瘤組織中的耗竭 CD8? T 細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯高于相鄰非腫瘤組織中的表達(dá)水平，這表明 TNFRSF18 可能作為識(shí)別腫瘤中耗竭 CD8? T 細(xì)胞的額外生物標(biāo)志物。一致地，通過(guò)FindMarkers 函數(shù)和 COSG 分析，TNFRSF18 均被識(shí)別為耗竭 CD8? T 細(xì)胞的標(biāo)記基因。此外，COSG 也證實(shí) CXCL13 是耗竭 CD8? T 細(xì)胞的生物標(biāo)志物。另外，Monocle 分析確定了 CD8? T 細(xì)胞的分化軌跡，其中 CD8? TEMRA 細(xì)胞早期出現(xiàn)，而耗竭 CD8? T 細(xì)胞最后出現(xiàn)。CXCL13 和 TNFRSF18 的表達(dá)在整個(gè)耗竭 CD8? T 細(xì)胞的分化過(guò)程中均有特異性啟動(dòng)。尤其是，在該軌跡中，CXCL13 的表達(dá)上調(diào)較早，而 TNFRSF18 的表達(dá)則出現(xiàn)在較晚階段。綜上所述，這些結(jié)果表明 TNFRSF18 是結(jié)直腸癌中耗竭 CD8? T 細(xì)胞的新型階段特異性生物標(biāo)志物。

TNFRSF18 被確認(rèn)為結(jié)直腸癌進(jìn)展過(guò)程中耗竭的 CD8? T 細(xì)胞的一種新型標(biāo)志物

研究發(fā)現(xiàn)還表明，TNFRSF18 和 CXCL13 的組合顯著提高了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，這在 ROC 分析中表現(xiàn)為 AUC 值的顯著增加。TNFRSF18 在預(yù)測(cè) CD8? T 細(xì)胞耗竭方面優(yōu)于 CXCL13。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了 TNFRSF18 和 CXCL13 均可作為結(jié)直腸癌樣本中耗竭 CD8? T 細(xì)胞的生物標(biāo)志物，但 TNFRSF18 的預(yù)測(cè)性能更為顯著。綜上所述，這些結(jié)果表明 TNFRSF18 是結(jié)直腸癌中耗竭 CD8? T 細(xì)胞的穩(wěn)健且特異的生物標(biāo)志物，在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性方面優(yōu)于 CXCL13。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70425

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