【導(dǎo)讀】肺腺癌（LUAD）的發(fā)展涉及癌基因和腫瘤抑制基因的改變，共同塑造了腫瘤發(fā)生的景觀。然而，這一景觀內(nèi)的精確相互作用仍知之甚少。

8月8日，浙江大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“SPAT inhibits LUAD metastasis by targeting SF1-mediated splicing”，本研究中，研究人員對(duì)一種新型長鏈非編碼 RNA（lncRNA）SPAT進(jìn)行了功能表征。SPAT 在肺腺癌（LUAD）中表達(dá)下調(diào)，其表達(dá)水平與良好預(yù)后呈正相關(guān)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，SPAT 能夠抑制 LUAD 細(xì)胞的遷移。本研究結(jié)果表明，SPAT 通過調(diào)節(jié)可變剪接在 LUAD 中發(fā)揮腫瘤抑制作用，并凸顯了其作為治療 LUAD 轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07924-2#Sec11

背景知識(shí)

01

肺癌仍是全球癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率的首要原因，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，僅 2022 年就有約 2480308 例新發(fā)病例和 1817131 例死亡病例。在肺癌的組織學(xué)亞型中，肺腺癌（LUAD）最為常見，約占所有肺癌病例的 40%。盡管在靶向治療、免疫治療以及傳統(tǒng)治療方面取得了進(jìn)展，但要實(shí)現(xiàn)肺腺癌令人滿意的 5 年生存率仍是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。這凸顯了進(jìn)一步探索肺腺癌發(fā)病的分子機(jī)制以及識(shí)別新的診斷和治療生物標(biāo)志物的迫切需求。

KITLG 可變剪接的調(diào)節(jié)控制著肺腺癌細(xì)胞的遷移

02

鑒于 SPAT 通過 SF1 參與 KITLG 的可變剪接，研究人員研究了 KITLG 剪接的調(diào)節(jié)是否會(huì)影響肺腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。為了誘導(dǎo) KITLG 的第 6 外顯子跳躍，研究人員設(shè)計(jì)了靶向第 6 外顯子分支點(diǎn)位點(diǎn)和 3' 剪接位點(diǎn)的 CRISPR sgRNA。這些 sgRNA 有效地誘導(dǎo)了第 6 外顯子的跳躍。表達(dá)這些 sgRNA 的 A549 細(xì)胞在遷移和劃痕實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出遷移能力下降。拯救實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，將 SPAT siRNA 瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到 SF1 分支點(diǎn)位點(diǎn)和 3' 剪接位點(diǎn)均發(fā)生敲除突變的 A549 細(xì)胞中，可恢復(fù)可變剪接，從而逆轉(zhuǎn) SPAT 敲低所誘導(dǎo)的遷移。

上調(diào)的 KITLG-205 促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞遷移

03

研究人員分析了臨床肺腺癌（LUAD）組織中兩種 KITLG 剪接變體的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn) KITLG 外顯子 6+ 變體的表達(dá)顯著增加，而 KITLG 外顯子 6- 變體的表達(dá)則顯著降低。然而，KITLG 的總體表達(dá)水平并無顯著差異。LUAD 樣本中 KITLG 外顯子 6 的 PSI明顯高于匹配的正常組織，且 PSI 指數(shù)較低的患者生存結(jié)果更佳。

鑒于 SPAT 與肺腺癌（LUAD）轉(zhuǎn)移以及 KITLG 外顯子 6 剪接有關(guān)，研究人員推測(cè) KITLG 剪接變體也可能促進(jìn) LUAD 轉(zhuǎn)移。為探究這一假設(shè)，研究人員設(shè)計(jì)了特異性 siRNA。遷移實(shí)驗(yàn)表明，敲低 KITLG-201 并未產(chǎn)生顯著影響；然而，抑制 KITLG-205 顯著削弱了 LUAD 細(xì)胞的遷移能力，并抵消了 SPAT 敲低所誘導(dǎo)的遷移效應(yīng)。

先前的研究表明，KIT 受 KITLG 激活，從而激活下游的 AKT 和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)通路。研究人員研究了 KITLG-205 和 KITLG-201 兩種異構(gòu)體對(duì) ERK 激活的影響。有趣的是，KITLG-205 的減少降低了 ERK 磷酸化水平，而 KITLG-201 的減少對(duì) ERK 磷酸化水平?jīng)]有影響。此外，研究人員發(fā)現(xiàn) SPAT 敲低會(huì)上調(diào) ERK 磷酸化水平，而 SF1 敲低則會(huì)降低 ERK 磷酸化水平。這些發(fā)現(xiàn)表明，上調(diào)的KITLG-205 轉(zhuǎn)錄本通過調(diào)節(jié) ERK 磷酸化增強(qiáng)了 LUAD 細(xì)胞的遷移能力。

上調(diào)的 KITLG-205 促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞遷移

研究結(jié)論

04

總之，本研究證明 SPAT 調(diào)節(jié) SF1 介導(dǎo)的 KITLG 外顯子 6 的可變剪接事件，導(dǎo)致 KITLG-205 轉(zhuǎn)錄本減少，KITLG-201 轉(zhuǎn)錄本增加。KITLG-205 轉(zhuǎn)錄本的減少導(dǎo)致 ERK 磷酸化水平降低，最終抑制 LUAD 細(xì)胞遷移。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07924-2

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