撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的情況下，腫瘤細胞通過巨胞飲作用（Macropinocytosis）維持其生長。然而，癌癥巨胞飲作用在免疫逃逸中的代謝調(diào)節(jié)及其對免疫治療的影響仍不清楚。

2025 年 8 月 14 日，曹雪濤院士團隊 （王羽佳為第一作者） 在Immunity期刊發(fā)表了題 為：Inhibition of tumor cell macropinocytosis driver DHODH reverses immunosuppression and overcomes anti-PD1 resistance 的研究論文。

該研究揭示了二氫乳清酸脫氫酶（ DHODH）促進腫瘤細胞的巨胞飲作用（ Macropinocytosis ）并促進腫瘤免疫逃逸的新機制，并進一步發(fā)現(xiàn)，靶向抑制 DHODH 可顯著提高腫瘤細胞的免疫原性以及抗 PD-1 抗體的治療效果。

在這項最新研究中，研究團隊通過代謝化合物庫和全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，發(fā)現(xiàn)了二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是腫瘤細胞巨胞飲作用（Macropinocytosis）的關(guān)鍵驅(qū)動因子。

DHODH 通過維持巨胞飲作用的介質(zhì)神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP1）的 O-GlcNAc糖基化修飾，并維持其膜定位，從而介導(dǎo)腫瘤細胞的巨胞飲作用。此外，由 DHODH-NRP1 信號軸驅(qū)動的巨胞飲作用增加了細胞內(nèi)賴氨酸和色氨酸的含量，這促進了轉(zhuǎn)錄因子 II 類轉(zhuǎn)錄激活因子（CIITA）的戊二?；揎?，從而抑制了癌細胞的主要組織相容性復(fù)合體 II 類（MHC II）的表達。

通過藥理學抑制或基因敲除腫瘤細胞表達的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），可顯著促進體內(nèi)免疫細胞的浸潤，并激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而克服抗 PD-1 治療的耐藥性。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌和肺癌組織中，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）和神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP1）的高表達預(yù)示著患者的預(yù)后不良。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 高通量篩選發(fā)現(xiàn)，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是癌癥巨胞飲作用所必需的；

• DHODH 維持 NRP1 的 O-GlcNAc 糖基化修飾和膜定位以促進巨胞飲作用；

• 巨胞飲作用通過增加 CIITA 的戊二酰化修飾來抑制 MHC II 類分子的表達，從而促進免疫逃逸；

• 抑制癌癥 DHODH 可激活免疫反應(yīng)并逆轉(zhuǎn)抗 PD-1 治療的耐藥性。

總的來說，這項研究表明，靶向二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）來抑制腫瘤細胞的巨胞飲作用，是逆轉(zhuǎn)免疫抑制、改善癌癥免疫療法的一種潛在方法。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00322-X