本文系Food Science and Human Wellness原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請授權(quán)。

Introduction

母乳營養(yǎng)豐富，是嬰兒生長發(fā)育最重要的天然食物來源。產(chǎn)婦在哺乳期間受乳房發(fā)育不足、營養(yǎng)不良或產(chǎn)后心理變化等因素的影響，易發(fā)生產(chǎn)后缺乳，不利于嬰幼兒的健康成長。近年來婦女的產(chǎn)后缺乳發(fā)生率逐年升高。漆果油脂（Lacquer seed oil，LSO）是由漆樹的果實（漆果，或稱漆籽）壓榨而得，是云南怒江地區(qū)和陜西省秦巴山區(qū)的特色食用油。民間實踐發(fā)現(xiàn)，漆果油脂可以促進(jìn)產(chǎn)后泌乳，是云南怒江地區(qū)怒族流傳并廣泛應(yīng)用的產(chǎn)后補益佳品，但其科學(xué)性仍未得到驗證，國內(nèi)外尚未見相關(guān)報道。因此，文章以漆果油脂為原料，對溴隱亭誘導(dǎo)的產(chǎn)后缺乳模型大鼠進(jìn)行漆果油脂干預(yù)，結(jié)合代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，研究了漆果油脂對產(chǎn)后缺乳大鼠乳汁分泌的改善作用及其作用機制，目的是為漆果油脂保健產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

Results and discussion

母鼠3 h泌乳量和仔鼠體重增長率

如圖1A所示，在試驗前3天，各組在3 h內(nèi)平均泌乳量沒有顯著差異。然而，與對照組相比，模型組大鼠的泌乳量在接下來的連續(xù)時間內(nèi)明顯下降。與模型組相比，漆果油脂干預(yù)組大鼠的泌乳水平從第4天開始明顯增加。由于大鼠產(chǎn)后的生理反應(yīng)和催乳素的分泌都處于高峰期，因此在實驗前期，各組動物的3 h平均泌乳量沒有顯著差異。然而，隨著溴隱亭的持續(xù)作用，催乳素的分泌受到抑制，導(dǎo)致大鼠的泌乳量逐漸下降，表明模型建立成功。而同時隨著漆果油脂干預(yù)的影響，泌乳量也逐漸提高。溴隱亭處理后，從哺乳期的第4天開始，仔鼠的體重增長率與對照組相比明顯下降。從第6天開始，與模型組相比，低劑量漆果油脂組的體重增長率明顯增加，高劑量漆果油脂組也顯示出增長效果（圖1B）。這些結(jié)果表明，漆果油脂能有效地改善溴隱亭誘導(dǎo)的大鼠產(chǎn)后缺乳癥狀，且攝入低劑量（2.5 g/kg·bw/day）的漆果油脂效果更好，高劑量組的母鼠可能由于進(jìn)食漆果油脂含量過多，造成脂質(zhì)代謝緩慢，這可能導(dǎo)致其泌乳量較低劑量組偏少，乳汁質(zhì)量下降，進(jìn)而影響仔鼠的生長和發(fā)育。

LSO對乳腺結(jié)構(gòu)形態(tài)的影響

乳腺組織的H&E染色如圖2所示，在對照組，可見一些乳腺小葉和小葉導(dǎo)管。小葉內(nèi)有豐富的腺泡，排列緊密，形態(tài)正常，腺泡內(nèi)分泌物較多，組織中未見明顯異常。在模型組，觀察到腺泡內(nèi)分泌物較少（黑色箭頭）和部分萎縮的腺泡（紅色箭頭）。與模型組相比，用漆果油脂干預(yù)后的乳腺組織中，觀察到較多的腺體分泌物和相對恢復(fù)的腺泡形態(tài)。結(jié)果表明，漆果油脂可改善溴隱亭引起的乳腺腺泡萎縮和乳汁分泌減少。在溴隱亭誘導(dǎo)的產(chǎn)后缺乏模型大鼠中，乳腺細(xì)胞的增殖被抑制，導(dǎo)致腺泡的數(shù)量和大小有所減少，從而乳腺分泌物也減少。而漆果油脂的有效成分可以促進(jìn)乳腺管道擴張和乳汁分泌，恢復(fù)乳腺組織的正常功能。因此，漆果油脂可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)溴隱亭誘導(dǎo)的產(chǎn)后缺乏模型大鼠的乳汁分泌不足和乳腺腺泡的萎縮狀態(tài)，使得乳腺細(xì)胞得到充分的營養(yǎng)和刺激，從而增加腺體分泌物的產(chǎn)生，使腺泡形態(tài)相對恢復(fù)。

LSO對性激素的影響

如圖3所示，與對照組相比，模型組的PRL和E2水平都有所下降。低劑量漆果油脂干預(yù)后明顯提高了血清、乳腺和垂體的PRL水平。一般來說，性激素系統(tǒng)在泌乳的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。催乳素是一種由垂體前葉細(xì)胞合成和分泌的肽類激素，它是懷孕期間調(diào)節(jié)泌乳的主要激素。在大鼠體內(nèi)，溴隱亭可以刺激多巴胺受體，從而抑制催乳素和雌激素的分泌。催乳素和雌激素是乳腺發(fā)育和泌乳的重要激素。在哺乳動物體內(nèi)，催乳素對于啟動和維持泌乳過程具有重要作用，可以促進(jìn)刺激乳腺中的乳腺上皮細(xì)胞，促進(jìn)乳腺管道的擴張和分泌乳汁，而雌激素則可以促進(jìn)乳腺管和腺體的增生。因此，當(dāng)溴隱亭干預(yù)大鼠體內(nèi)時，抑制催乳素和雌激素的分泌會導(dǎo)致乳腺發(fā)育和泌乳的下降。因此，這些結(jié)果表明，漆果油脂能有效提高PRL的水平，這可能是漆果油脂作用的關(guān)鍵位點。

漆果油脂對調(diào)控乳汁分泌的相關(guān)通路蛋白和基因表達(dá)的影響

為了闡明漆果油脂促進(jìn)泌乳的內(nèi)在機制，檢測了一些參與調(diào)控泌乳的信號通路蛋白表達(dá)水平。結(jié)果顯示，與對照組相比，溴隱亭處理明顯抑制了PRLR、PI3K、AKT、JAK2和STAT5的蛋白表達(dá)水平，這些蛋白水平都被漆果油脂干預(yù)后逆轉(zhuǎn)（圖4A、B）。PRL由垂體前葉分泌，然后運輸?shù)饺橄俨⑴cPRLR結(jié)合以激活信號通路，包括下游的JAK2/STAT5和PI3K/AKT通路，促進(jìn)乳汁分泌。這些結(jié)果表明，漆果油脂改善產(chǎn)后泌乳的原因與激活PI3K/AKT和JAK2/STAT5途徑有關(guān)。在乳腺中，JAK2/STAT5和PI3K/AKT信號通路是催乳素通過PRLR激活的關(guān)鍵下游通路，它們參與了乳腺細(xì)胞增殖、生長、分化和產(chǎn)生乳汁的過程。JAK2/STAT5信號通路是催乳素主要的傳遞機制之一。當(dāng)催乳素結(jié)合到乳腺上皮細(xì)胞表面的受體上時，會激活受體內(nèi)部的JAK2酪氨酸激酶。JAK2激酶會磷酸化STAT5轉(zhuǎn)錄因子，并將其激活。激活的STAT5進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，促進(jìn)乳腺細(xì)胞分化和乳汁產(chǎn)生。PI3K/AKT信號通路是另一個與乳汁分泌緊密的信號通路，當(dāng)催乳素受體與催乳素結(jié)合時，會激活PI3K，從而激活A(yù)KT。

乳汁中含有多種營養(yǎng)物質(zhì)，主要是乳蛋白、乳脂和乳糖。最重要的乳蛋白是酪蛋白（α-、β-、γ-和κ-酪蛋白），α-酪蛋白（CSN2）的基因表達(dá)水平反映了乳腺上皮細(xì)胞中酪蛋白的合成水平。更重要的是，乳腺上皮細(xì)胞中酪蛋白的合成主要受PRLR/JAK2/STAT5信號通路的調(diào)控。脂肪酸是牛奶中的另一個關(guān)鍵成分，脂肪酸的合成需要硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）的參與，它是催化飽和脂肪酸形成單不飽和脂肪酸的關(guān)鍵酶，參與乳汁脂質(zhì)的合成。乳糖也是牛奶中的主要成分之一，α-乳清蛋白（LALBA）是一種富含半胱氨酸的小球狀蛋白，LALBA的基因編碼α-乳清蛋白，對乳糖的合成至關(guān)重要。如圖4C，漆果油脂干預(yù)后顯著提高了 SCD、LALBA和CSN2基因的表達(dá)水平，表明漆果油脂能夠促進(jìn)乳腺中乳糖、乳脂和乳蛋白的合成。

乳腺代謝組學(xué)分析

PCA結(jié)果顯示，質(zhì)控樣品（QC）和實驗樣品分別聚類，能夠區(qū)分不同組別（圖5A）。OPLS-DA分析進(jìn)一步顯示，Bro組與Con組、L-LSO與Bro組、H-LSO與Bro組的散點都有明顯的分離（圖5B，C，D），說明溴隱亭和漆果油脂干預(yù)的大鼠乳腺的代謝狀態(tài)發(fā)生了改變?；赩IP > 1和P < 0.05，得到了各組之間39 種不同的代謝物。熱圖顯示各組間前50 種代謝物的相對增加或減少（圖5E）。與對照組相比，溴隱亭明顯增加了6 種代謝物水平（甘油、dl-p-羥基苯乳酸、β-甘露糖基甘油酸、天冬氨酸、羥基脲、γ-氨基丁酸）的水平，降低了12 種代謝物水平（乳糖、普拉丁醇、阿洛糖、5-甲基間苯二酚、百里香醇等）。與模型組相比，L-LSO明顯增加10 種代謝物，減少7 種代謝物；H-LSO明顯增加11種代謝物的水平，降低4種代謝物的水平。值得注意的是，L-LSO和H-LSO的補充都逆轉(zhuǎn)了模型組乳糖水平的下降，表明漆果油脂改善了溴隱亭引起的乳成分中乳糖水平的下降。此外，漆果油脂干預(yù)后還提高了幾種乳汁合成的代謝物的水平，如乳清酸、葡萄糖和半乳糖醇。各組的差異代謝物富集途徑分析顯示，模型組與對照組相比，雌激素信號通路被顯著富集。值得注意的是，當(dāng)高劑量漆果油脂組與模型組比較時，雌激素信號通路也被富集，然而，差異豐度得分轉(zhuǎn)向相反的方向（圖5F、G）。E2對乳腺發(fā)育和功能至關(guān)重要，它由類固醇核受體雌激素受體α（ERα）和雌激素受體β（ERβ）介導(dǎo)發(fā)揮作用。乳腺是ERα轉(zhuǎn)錄研究最廣泛的器官之一，使用雌激素受體敲除小鼠（ERKO）的研究表明，ERα信號傳導(dǎo)是乳腺導(dǎo)管生長所必需的。已發(fā)現(xiàn)雌激素可調(diào)節(jié)牛奶產(chǎn)量并提高乳汁蛋白水平，而雌激素受體通過STAT5a和STAT5b受PRL調(diào)節(jié)。因此，雌激素信號通路的調(diào)控可能是漆果油脂改善產(chǎn)后缺乳的關(guān)鍵之一。這些結(jié)果表明，漆果油脂對溴隱亭誘導(dǎo)的雌激素代謝有明顯的影響。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

GC-MS共檢測出91 個代謝物，LC-MS共檢測出236 個代謝物。兩個平臺共檢測到319 種代謝物，主要包括氨基酸、糖類、脂肪酸、核酸、酚類、三萜類、生物堿類等。漆果油脂的有效成分和對應(yīng)靶標(biāo)可參照ADME屬性值在TCMSP和TTD數(shù)據(jù)庫中得到。其中，7 種候選生物活性化合物符合篩選標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)漆果油脂中化學(xué)成分的含量及文獻(xiàn)查閱，篩選出26 種活性成分和506 個對應(yīng)靶點?？偣矎腉enecards數(shù)據(jù)庫中獲得了11 093 個缺乳靶點。結(jié)合OMIM和DRUGBANK等數(shù)據(jù)庫，在消除冗余后共收集了1 299 個已知的治療靶點。漆果油脂的相應(yīng)靶點與疾病靶標(biāo)交叉后，獲得173 個交集靶點。然后，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)（圖6A）。關(guān)注到JAK2、STAT3、STAT5a、AKT和ER是位于前十的核心靶點。為了系統(tǒng)地研究漆果油脂的多種機制，將173 個交集靶點上傳到metascape數(shù)據(jù)庫中，并產(chǎn)生相關(guān)的功能關(guān)聯(lián)簇和通路。在富集途徑中JAK2-STAT5信號通路、PI3K-AKT信號通路和雌激素信號通路被發(fā)現(xiàn)是改善缺乳癥狀的重要途徑 (圖6B)。為了更直觀地探索漆果油脂主要活性成分與缺乳疾病之間的關(guān)系，采用Cytoscape 3.7.2構(gòu)建了漆果油脂成分-缺乳靶點-通路的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)（圖6C），其中有26 種有效化合物、173 個靶點和前20條通路。網(wǎng)絡(luò)圖由 223 個節(jié)點和 1 234 條邊組成。圖中，中間的矩形節(jié)點是蛋白質(zhì)靶標(biāo)，橙色圓圈代表漆果油脂的組成成分，外圍的綠色三角形代表通路。網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浞治霰砻鳎纹に?、山奈酚、花生四烯酸和表兒茶素是LSO改善產(chǎn)后缺乳的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

Conclusion

結(jié)果表明，補充LSO能有效改善溴隱亭誘導(dǎo)的產(chǎn)后缺乳，這與調(diào)節(jié)泌乳素水平，進(jìn)而激活JAK2/STAT5和PI3K/AKT通路有關(guān)。代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析進(jìn)一步證實了LSO對產(chǎn)后缺乳有益作用的主要調(diào)控位點，同時也揭示了LSO潛在的主要活性成分。更重要的是，在整個實驗過程中，LSO 沒有對動物產(chǎn)生任何可觀察到的毒副作用。作者的研究結(jié)果表明，LSO 作為一種傳統(tǒng)的食用特種木本油料，在應(yīng)用于改善產(chǎn)后乳汁過少癥方面具有很大的潛力。

第一作者簡介

李夢婷，女，碩士，于2023年獲陜西師范大學(xué)食品科學(xué)專業(yè)工學(xué)碩士學(xué)位。主要從事食品化學(xué)與營養(yǎng)學(xué)相關(guān)研究。

通信作者簡介

候晨，女，博士，副教授。目前主要承擔(dān)本科生專業(yè)必修課《食品毒理學(xué)》、專業(yè)選修課《特殊膳食食品與健康》的教學(xué)工作。研究方向主要為食品分子營養(yǎng)學(xué)研究。近年在《Molecular Nutrition & Food Research》、《Food Function》、《Biochemical Pharmacology》等期刊發(fā)表論文30余篇。主持國家自然科學(xué)基金項目、陜西省科技計劃重點項目、中國博士后基金項目、陜西省博士后基金項目、校企合作項目、中央高?；痦椖康? 項。

李建科，男，二級教授，工學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，1992年獲得享受國務(wù)院政府特殊津貼，陜西師范大學(xué)食品工程與營養(yǎng)科學(xué)學(xué)院原院長，食品營養(yǎng)與安全創(chuàng)新團隊學(xué)科帶頭人，陜西師范大學(xué)食品加工副產(chǎn)物深度開發(fā)與高值化利用重點實驗室主任，西北瀕危藥材資源開發(fā)國家工程實驗室學(xué)術(shù)骨干，陜西省食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會理事長，陜西省毒理學(xué)會副理事長，中國農(nóng)業(yè)工程學(xué)會農(nóng)產(chǎn)品加工與貯藏工程分會常務(wù)理事等。主要研究方向為：食品化學(xué)與營養(yǎng)學(xué)、食品毒理學(xué)、細(xì)胞分子營養(yǎng)學(xué)、食品加工副產(chǎn)物深度開發(fā)與高值化利用、膳食因素對腸道菌群及健康影響、天然產(chǎn)物功能成分的提取分離及生物活性等。先后主持國家自然科學(xué)基金項目2 項、國家民委重點科研項目1 項、陜西省科技創(chuàng)新工程重大科技專項1 項、省級科技攻關(guān)項目6 項、國家質(zhì)檢總局行業(yè)公益性科研項目1項、國家外國專家局高校特色項目1 項、深圳市科技創(chuàng)新項目1項、企業(yè)橫向合作項目10余項；承擔(dān)國家“863”項目子課題1 項， 科技部“十五”食品安全重大專項子課題1 項，參加國家科技部項目2 項，國家“星火計劃”課題1 項。先后有5 項科技成果通過省級鑒定，其中1 項達(dá)國際領(lǐng)先水平，3 項為國際先進(jìn)水平，1 項為國內(nèi)領(lǐng)先水平。獲陜西省科學(xué)技術(shù)二等獎2 項、三等獎1 項，甘肅省科技進(jìn)步三等獎1 項，廳級重大科技成果二等獎2 項，陜西高等學(xué)?？茖W(xué)技術(shù)一等獎2 項，省中青年優(yōu)秀科研成果獎1項，陜西省自然科學(xué)優(yōu)秀學(xué)術(shù)論文三等獎1 項。獲得國家授權(quán)發(fā)明專利11項，轉(zhuǎn)讓3項。先后在國內(nèi)外核心學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文170余篇，其中SCI論文20余篇，12 篇論文進(jìn)入ESI高被引全球排名前1%，1 篇論文被美國“BioMedLib”評為該研究領(lǐng)域Top20之首，1 篇論文被評為中國精品期刊頂尖學(xué)術(shù)論文領(lǐng)跑者5000（F5000）。出版教材專著7 部，其中，主編的《食品毒理學(xué)》為食品科學(xué)與工程類專業(yè)全國高校統(tǒng)編教材，在全國50多所高校廣泛使用。

Beneficial effects of lacquer seed oil on bromocriptine-induced postpartum hypogalactia in rats

Mengting Lia,b, Xiaoyu Songa,b, Lin Shia, Jie Lia,b, Mayira Ahata,b, Yaojie Liua,b, Chen Houa,b,*, Jianke Lia,b,*

a College of Food Engineering and Nutritional Science, Shaanxi Normal University, Xi’an 710119, China

b University Key Laboratory of Food Processing Byproducts for Advanced Development and High Value Utilization, Shaanxi Normal University, Xi’an 710119, China

*Corresponding authors.

Abstract

The high incidence of postpartum hypogalactia hinders the healthy development of postpartum women and the next generation. Lacquer seed oil (LSO), extracted from the seeds of the lacquer tree, has been traditionally used as a dietary supplement for promoting postpartum lactation and recovery in some districts of China. However, its physiological effects have not been verified, and the mechanism and active components of LSO have not been analyzed. Thus, we applied LSO to bromocriptine-induced postpartum hypogalactia rats. The results showed that LSO supplement effectively improves bromocriptine-induced postpartum hypogalactia. LSO also increased prolactin levels reduced by bromocriptine, promoted JAK2/STAT5 and PI3K/AKT pathways and several gene expression levels of milk synthesis in mammary gland. Moreover, metabolomic and network pharmacological analysis further revealed that JAK2/STAT5, PI3K/AKT, and estrogen signaling pathway are the potential main regulatory sites for the beneficial effects of LSO on postpartum hypogalactia, and that quercetin, kaempferol, arachidonic acid, epicatechin, and

Reference:

LI M T, SONG X Y, SHI L, et al. Beneficial effects of lacquer seed oil on bromocriptine-induced postpartum hypogalactia in rats[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 14(1): 9250009. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250009.

文章翻譯由作者提供

編輯：王佳紅；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創(chuàng)意

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