胃癌是全球范圍內(nèi)致死率最高的惡性腫瘤之一，而化療耐藥性問題始終是制約患者生存期的關鍵瓶頸。近日，由鄭州大學第一附屬醫(yī)院領銜的一項發(fā)表于國際頂級期刊《Advanced Science》的研究，提出了一種基于"納米肽載體+雙通路調(diào)控"的創(chuàng)新策略，為逆轉(zhuǎn)胃癌化療耐藥提供了全新思路。核心成果聚焦于一種新型功能化納米顆粒——WSGC@FA@PEG/PEI-SPIONs，其通過精準調(diào)控Notch信號通路與線粒體自噬，顯著抑制了胃癌細胞的惡性進展，并成功逆轉(zhuǎn)了化療藥物耐藥性。

胃癌化療耐藥：亟待突破的"生死防線"

胃癌的發(fā)病率與死亡率長期位居全球癌癥前列，我國每年新發(fā)病例超40萬，死亡病例超30萬。盡管手術、化療等綜合治療手段不斷進步，但晚期胃癌患者的5年生存率仍不足30%。其中，化療耐藥是最主要的"攔路虎"——約60%的胃癌患者會對一線化療藥物（如順鉑）產(chǎn)生耐藥性，導致治療失敗。化療藥物無法有效誘導耐藥細胞凋亡，甚至可能被腫瘤微環(huán)境保護，這是耐藥的核心機制。因此，找到能同時破壞腫瘤存活信號、恢復藥物敏感性的方法，是當前胃癌治療研究的重點。

納米肽載體：精準打擊+智能控釋的"雙保險"

傳統(tǒng)化療藥物的痛點在于"敵我不分"——既殺傷腫瘤細胞，也會損傷正常組織，且易被腫瘤微環(huán)境中的耐藥機制（如藥物外排、自噬激活）抵消。此次研究中，科研團隊設計了一種"智能納米武器"：以超順磁性氧化鐵納米顆粒（SPIONs）為核心，通過層層修飾構建了多功能載體。

• 導航系統(tǒng)：表面修飾葉酸（FA）與聚乙二醇（PEG），前者通過與腫瘤細胞表面的葉酸受體特異性結合，實現(xiàn)主動靶向；后者則延長了載體在血液循環(huán)中的半衰期，減少被免疫系統(tǒng)清除。

• 鎖鑰結構：中間層采用聚乙烯亞胺（PEI）連接，賦予載體pH響應特性——在腫瘤微環(huán)境的酸性條件（pH 5.0-6.0）下，載體表面的正電荷減弱，釋放包裹的活性成分；而在正常組織的中性環(huán)境（pH 7.4）中保持穩(wěn)定，降低脫靶毒性。

• 核心彈頭：負載的WSGC肽是從載脂蛋白C-III中篩選出的40氨基酸短肽，經(jīng)實驗證實對胃癌細胞具有高度特異性結合能力，可穿透細胞膜進入胞內(nèi)發(fā)揮作用。

雙通路調(diào)控：切斷耐藥"幕后黑手"

研究團隊通過體內(nèi)外實驗揭示，WSGC@FA@PEG/PEI-SPIONs的抗癌機制并非單一殺傷，而是通過"雙路徑"精準調(diào)控腫瘤微環(huán)境：

1.抑制Notch信號通路，阻斷腫瘤"增殖開關"

Notch信號通路是調(diào)控細胞分化、增殖與凋亡的關鍵通路，在胃癌中被異常激活，推動腫瘤細胞逃避化療誘導的凋亡。實驗顯示，WSGC肽進入胃癌細胞后，顯著下調(diào)了Notch1的活性形式（NICD）及其下游靶基因Hey1、Hes1的表達，相當于"關閉"了腫瘤細胞的增殖信號。

2.抑制線粒體自噬，恢復藥物敏感性

線粒體自噬是細胞清理受損線粒體的過程，但腫瘤細胞常利用這一機制"自我保護"——通過清除化療藥物誘導的受損線粒體，減少凋亡信號釋放，從而產(chǎn)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，WSGC肽通過抑制Notch通路，進一步下調(diào)了線粒體自噬相關蛋白（如PINK1、Parkin、LC3-II）的表達，使受損線粒體無法被及時清除，導致細胞內(nèi)活性氧（ROS）堆積、線粒體膜電位崩潰，最終觸發(fā)凋亡。這相當于切斷了腫瘤細胞的'雙重逃生通道：既不讓它們瘋狂增殖，也不讓它們通過清理受損線粒體逃避死亡。

實驗驗證：從細胞到小鼠的"全鏈條"療效

為驗證這一策略的有效性，研究團隊開展了系統(tǒng)的實驗：

• 體外細胞實驗：在胃癌細胞系KATO III和MKN-45中，WSGC@FA@PEG/PEI-SPIONs的細胞毒性是游離WSGC肽的3-5倍；結合外部磁場（磁靶向）后，腫瘤細胞凋亡率提升至82%（游離肽組僅45%）。更重要的是，針對順鉑耐藥的胃癌細胞（KATO III R-CDDP），該納米顆?？蓪⒛退幖毎陌霐?shù)致死濃度（EC50）從33.61μM降至6.2μM，耐藥指數(shù)（RI）從6.8降至1.0，完全逆轉(zhuǎn)了耐藥性。

• 體內(nèi)動物實驗：在胃癌移植瘤小鼠模型中，WSGC@FA@PEG/PEI-SPIONs治療組（80nmol/g劑量）的腫瘤體積較對照組縮小了76%，腫瘤重量減輕81%；聯(lián)合順鉑治療后，腫瘤抑制率進一步提升至92%。組織學分析顯示，治療組腫瘤細胞大量凋亡（TUNEL陽性率增加5倍），而重要器官（心、肝、腎）無明顯毒性反應。

未來展望：從實驗室走向臨床

這項研究的最大亮點在于，首次將納米載體的靶向遞送與雙通路調(diào)控結合，為克服胃癌化療耐藥提供了"精準+智能"的解決方案。其創(chuàng)新性不僅體現(xiàn)在材料設計上，更在于揭示了Notch通路與線粒體自噬在耐藥中的協(xié)同作用，為后續(xù)開發(fā)新型抗癌藥物提供了理論依據(jù)。

不過，研究團隊也坦言，目前實驗主要集中在細胞系和小鼠模型，距離臨床應用仍有差距。下一步，他們計劃開展更大規(guī)模的動物實驗（如PDX模型），深入研究納米顆粒的藥代動力學與長期安全性，并探索與其他治療手段（如免疫治療）的聯(lián)合應用。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415840

【關于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

熱門推薦活動 點擊免費報名

點擊對應文字 查看詳情