*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

引言

生長激素缺乏癥（GHD）患兒需要長期接受生長激素替代治療，但每日注射的治療負(fù)擔(dān)往往影響治療依從性和療效。隆培生長激素是通過TransCon暫時連接技術(shù)平臺開發(fā)的新一代長效生長激素，是全球首個且目前唯一*經(jīng)3期臨床試驗（heiGHt）證實，在未經(jīng)治療的GHD患兒中優(yōu)效于生長激素日制劑的長效生長激素。那么，對于已經(jīng)接受生長激素日制劑治療的GHD患兒，轉(zhuǎn)為每周一次隆培生長激素的療效和安全性如何？本文將通過深入解析隆培生長激素的fliGHt試驗來解答這個問題。

要點(diǎn)速覽

• fliGHt試驗系統(tǒng)評估GHD患兒從生長激素日制劑轉(zhuǎn)為每周一次隆培生長激素的可行性，為臨床實踐提供重要依據(jù)。

• 不良事件（AE）發(fā)生率與已知的生長激素日制劑一致，無中和抗體產(chǎn)生，注射部位反應(yīng)發(fā)生率低。

• 轉(zhuǎn)換治療后26周，患兒保持良好的身高增長趨勢。

• 治療偏好評估結(jié)果顯示，患兒和家長更傾向每周一次隆培生長激素。

*截止2025年8月，隆培生長激素是唯一一個優(yōu)效于生長激素日制劑的長效生長激素

fliGHt試驗設(shè)計：生長激素日制劑

轉(zhuǎn)為隆培生長激素的臨床研究方案

試驗概述

fliGHt試驗是一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂的3期臨床試驗，旨在評估每周一次隆培生長激素在已接受生長激素日制劑治療的GHD兒童中的安全性和耐受性。

試驗設(shè)計

fliGHt試驗共納入28個中心的146例GHD患兒（6個月~17歲，143例既往使用生長激素日制劑治療；此前未接受過生長激素治療的3例3歲以下受試者，僅納入安全性分析），所有受試者入組后接受每周一次皮下注射隆培生長激素（0.24mg hGH/kg/周）（圖1）。

圖1 fliGHt試驗設(shè)計

試驗的主要終點(diǎn)是26周的安全性及耐受性；其他關(guān)鍵終點(diǎn)包括不良事件（AE）、注射部位反應(yīng)、抗人生長激素（hGH）抗體的發(fā)生率、年化生長速率（AHV）、身高標(biāo)準(zhǔn)差評分（SDS）的變化、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）SDS（0.0至+2.0）的受試者比例、<3 歲受試者中的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）及對隆培生長激素的偏好和滿意度。

143例經(jīng)治患兒基線特征：

確診平均年齡9.4歲，

入組時身高SDS為-1.40

基線結(jié)果顯示（表1），143例經(jīng)治患兒確診GHD時的平均年齡為9.4歲；入組時身高SDS為-1.40；與父母平均身高SDS的差值為-1.11；IGF-1 SDS為0.91；激發(fā)試驗生長激素峰值濃度的平均值為5.9ng/mL（n=141）。

表1 納入分析的患者基線特征

患兒試驗入組時的生長激素日制劑劑量為0.29mg hGH/kg/周，治療平均持續(xù)時間為1.14年。患兒既往使用生長激素日制劑產(chǎn)品類型絕大部分為注射筆、小部分為西林瓶（表2）。

表2 生長激素日制劑治療史

安全轉(zhuǎn)換，穩(wěn)定耐受：由生長激素日制劑

轉(zhuǎn)為隆培生長激素治療的

安全性良好

在安全性方面，由生長激素日制劑轉(zhuǎn)為隆培生長激素治療的安全性特征和已知的生長激素日制劑特征一致。試驗期間的隆培生長激素治療依從性較高，整個試驗人群的平均（SD）依從率為 98.4%（4.0）。略多于一半的（57%）受試者至少經(jīng)歷了一次不良事件，而僅有 4% 的受試者所經(jīng)歷的不良事件被研究者評估為與研究藥物相關(guān)。大多數(shù)受試者經(jīng)歷的不良事件為輕度（45%）或中度（12%），沒有導(dǎo)致研究藥物停藥的不良事件（表3）。

表3 從生長激素日制劑轉(zhuǎn)為隆培生長激素后的不良事件

由生長激素日制劑轉(zhuǎn)為隆培生長激素治療注射部位耐受性良好。研究人員在訪視期間的詳細(xì)觀察顯示，大多數(shù)受試者在注射2小時后，注射部位無發(fā)紅（96.6%）、無瘀傷（97.9%）、無腫脹（99.3%）和無疼痛（99.9%）。

此外，在治療期間，隆培生長激素免疫原性低、代謝指標(biāo)穩(wěn)定。在接受治療的受試者中，僅3%檢測出生長激素的低滴度抗hGH結(jié)合抗體，無中和抗體檢出，已檢測到的抗體并未對安全性或療效產(chǎn)生影響；而在關(guān)注的代謝指標(biāo)中，實驗室檢測結(jié)果、生命體征測量結(jié)果或眼底鏡檢查結(jié)果均未出現(xiàn)顯著變化。

療效顯著：由生長激素日制劑轉(zhuǎn)為

隆培生長激素治療后仍保持

穩(wěn)良好的身高增長趨勢

AHV及身高SDS

在絕大多數(shù)接受過生長激素日制劑的患兒中（ n=141），每周一次隆培生長激素治療第 26 周時，AHV 最小二乘（LS）均值標(biāo)準(zhǔn)差（SD）為 8.72（0.24）cm/年。此外，GHD患兒由生長激素日制劑轉(zhuǎn)為隆培生長激素治療仍然保持良好的身高增長趨勢。第 26 周時，身高SDS均值（SD）從試驗入組時的?1.40（0.83）增長到?1.15（0.82），身高SDS變化 LS均值（SD）為+0.25（0.02，圖2）。

圖2 從 GHD 診斷至隆培生長激素治療26周的身高SDS

亞組分析

由生長激素日制劑轉(zhuǎn)為隆培生長激素治療26周后所有亞組中均觀察到持續(xù)生長（圖3）。在年齡較?。?lt; 6歲）、既往生長激素日制劑治療持續(xù)時間較短（< 1年）以及基線生長激素激發(fā)試驗峰值結(jié)果較低（≤5ng/mL）的受試者中觀察到更好的生長結(jié)局，基于已知的影響生長的因素，亞組的應(yīng)答結(jié)果符合預(yù)期。男性和女性受試者的生長速率相似。

圖3 隆培生長激素治療26周后，根據(jù)基線特征對AHV和身高SDS變化進(jìn)行的亞組分析

IGF-1 SDS

在入組試驗時，轉(zhuǎn)換治療的GHD患兒（n=143）IGF-1 SDS均值（SD）為 0.91（1.25）。在轉(zhuǎn)為隆培生長激素治療后，第13周和第26周時，周平均IGF-1 SDS的LS 均值（SD）分別維持在 1.62（0.10）和 1.65（0.11），較基線前大約增加0.7 SDS。

患者報告結(jié)局

絕大多數(shù)患兒更傾向于使用每周一次隆培生長激素，且此種偏好隨著持續(xù)使用隆培生長激素而增加（第6周為74.0%，第13周為83.8%）；患兒父母也更傾向于每周一次隆培生長激素（第6周為87.7%，第13周為90.1%，表4）。此外，第 13 周時，79% 的兒童表示希望在試驗結(jié)束后繼續(xù)使用隆培生長激素，75% 的兒童表示會向其他需要生長激素治療的朋友推薦隆培生長激素。

表4 第13周時患者及家長報告的治療偏好及原因

開始使用隆培生長激素后，兒童和家長的治療負(fù)擔(dān)有所減輕。兒童治療負(fù)擔(dān)量表（CSDS–C）的總分從第1周的2.5分（反映既往的生長激素日制劑治療）降低至第26周的1.4分（p = 0.0086），表明治療負(fù)擔(dān)有所改善。與此同時，家長治療負(fù)擔(dān)量表（CSDS-P）的總分從第1周的5.7分降低至第26周的1.9分（p<0.0001）。

總結(jié)

fliGHt試驗的結(jié)果顯示，從生長激素日制劑轉(zhuǎn)為隆培生長激素治療的耐受性良好，并維持了生長激素日制劑已知的安全性特征。在入組的多樣化人群中，患兒持續(xù)接近其遺傳身高潛能。每周一次隆培生長激素有望成為一種GHD患兒及其父母更偏好的治療選擇。

專家點(diǎn)評：

陳曉波 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心

GHD的激素替代治療已走過半個多世紀(jì)，每日皮下注射生長激素雖是GHD的有效療法，卻始終面臨依從性困境。為了解決依從性問題，長效生長激素應(yīng)運(yùn)而生，但目前長效生長激素的3期試驗基本都是針對初治GHD患兒，針對經(jīng)治GHD患兒的臨床研究較少。fliGHt試驗的出現(xiàn)令人眼前一亮！這是首個針對既往經(jīng)治的GHD患兒開展的安全性與療效評估的3期臨床試驗，并取得了優(yōu)異的成果。fliGHt試驗的成果不僅是一項臨床數(shù)據(jù)更新，更預(yù)示著GHD管理模式的重大變革。

整個試驗期間，隆培生長激素的安全性特征與生長激素日制劑的已知安全性特征一致，不良事件發(fā)生率低且多為輕度，耐受性良好且免疫原性低，為患者從既往生長激素日制劑治療順利轉(zhuǎn)為每周一次隆培生長激素治療提供了堅實的基礎(chǔ)。

fliGHt試驗的療效結(jié)局同樣令人贊嘆！轉(zhuǎn)為隆培生長激素之前，受試患兒既往接受生長激素日制劑治療劑量為0.29mg hGH/kg/周，平均治療1.14年，身高SDS已從-2.1增長至-1.4。在患兒接受隆培生長激素前，生長激素日制劑已部分糾正生長滯后。在此背景下，由生長激素日制劑轉(zhuǎn)為隆培生長激素的生長結(jié)局依然符合臨床預(yù)期：患兒的AHV達(dá)到了8.72cm/年，身高SDS變化為+0.25。患兒在入組fliGHt試驗時的生長速率得以維持，并持續(xù)接近其父母平均身高SDS。此外，基于身高SDS變化及AHV，各亞組的治療應(yīng)答也基本符合預(yù)期，年齡較小、GHD更嚴(yán)重以及既往生長激素日制劑治療持續(xù)時間較短的患兒生長速率更顯著。

除安全性和療效外，fliGHt試驗還別出心裁的評估了患者的治療偏好，隆培生長激素更受父母和患兒歡迎！絕大多數(shù)的患兒和家長更傾向于每周一次的隆培生長激素治療，這一偏好比例隨治療時間延長而增加，減輕了患兒及父母的治療負(fù)擔(dān)。

結(jié)合此前heiGHt試驗中隆培生長激素相較于生長激素日制劑的優(yōu)效性結(jié)果，fliGHt試驗再次證明，對于既往接受生長激素日制劑治療的患兒，轉(zhuǎn)為隆培生長激素是一種安全、有效且更受青睞的治療策略。不僅維持了既有的生長趨勢，還通過減少注射負(fù)擔(dān)，優(yōu)化了長期治療體驗，為臨床醫(yī)生和患兒提供了更理想的治療選擇。

專家介紹

陳曉波 教授

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心首席專家
  

• 臨床醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師
  

• 18屆中華醫(yī)學(xué)會兒科分會委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會兒科分會遺傳代謝內(nèi)分泌學(xué)組委員
  

• 中國婦幼健康學(xué)會肥胖控制學(xué)組常委
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常委
  

• 中國醫(yī)院協(xié)會罕見病專業(yè)委員會常委
  

• 從事小兒內(nèi)分泌專業(yè)，具有豐富的臨床經(jīng)驗

參考文獻(xiàn)：

Aristides K Maniatis, et al. Horm Res Paediatr. 2022;95(3):233-243.

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