2023年8月，國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布了《保健食品新功能及產品技術評價實施細則（試行）》，引發(fā)了一波新的保健食品研發(fā)熱潮。根據新頒布的實施細則，任何單位或個人都可以向國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心同步提出新功能建議及相應的新功能保健食品注冊申請。同時，細則明確規(guī)定功能評價方法時原則上必須包括人體試食實驗。這一政策的出臺不僅有助于促進我國保健食品產業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，也不禁讓業(yè)界對傳統(tǒng)的保健食品動物評價模型的全面性產生了新的思考。

類器官模型是一種由具備自我更新和自我組織能力的干細胞在體外構建的三維微型器官。機體內的干細胞通過增殖、分化、遷移及選擇性過程，打破了生長對稱性，從而形成具有特定空間結構的組織類似物。這種模型與真實器官組織特征高度相似并重現其生理功能。類器官模型具有構建周期較短、易于保存以及保留供體特異性的特點。與傳統(tǒng)的2D細胞及動物模型相比，3D類器官能夠更真實地模擬體內環(huán)境，為疾病研究和藥物開發(fā)提供了強大的工具。因此，類器官模型可用于評估食品中營養(yǎng)成分在人體內的吸收和代謝情況以及食品成分的安全性。

北京聯合大學生物化學工程學院的張紹時、趙建、閆文杰*等探討3D類器官在保健食品研究中的潛在應用、目前模型存在的限制，以及未來在保健食品研究中需要考慮的方面（圖1），旨在為保健食品評價體系提供一種更精準且更具生理相關性的技術平臺，以推動保健食品的科學研發(fā)與嚴格監(jiān)管。

01

類器官技術概述

1.1 3D類器官

3D類器官模型作為基于干細胞技術、發(fā)育生物學和細胞培養(yǎng)實驗發(fā)展形成的新興領域?？蒲腥藛T已經成功地從干細胞中培養(yǎng)出了腸道、腎臟、大腦、視網膜、心臟等人體主要器官樣體，以及類似器官的組織結構。研究表明，細胞分選和空間限制的譜系決定在類器官培育過程中起到重要作用。這兩個過程使類器官在培育過程中能夠模擬真實器官在發(fā)育過程的自組織、自更新和分化過程，形成類似真實器官的細胞結構?；诖?，類器官的構建已從單一細胞類型升級為包含多種細胞類型的復雜結構。這不僅促進了多器官聯合類器官的發(fā)展，還推動了類器官芯片技術的進步，使得類器官在功能上得到顯著的提升。目前主要的類器官報道如表1所示。

1.2 生物打印類器官技術

生物打印類器官技術是一種新型納米打印技術，利用微米級的精度將細胞負載的生物材料進行沉積，從而構建復雜的3D類器官組織。如表2所示，目前主流的生物打印技術包括微擠壓式生物打印、液滴式生物打印和激光輔助生物打印。與傳統(tǒng)類器官培養(yǎng)技術相比，生物打印技術可以微米級的分辨率進行細胞逐層沉積，控制細胞在三維結構中的位置和密度，顯著提升模型的生理相關性和功能性。此外，生物打印技術具有高度靈活性，可構建多種大小和形狀的組織結構，滿足不同臨床需求。隨著技術發(fā)展，生物打印的成本也不斷降低，經濟性日益增強，為其實際應用提供了更廣闊的前景。

1.3 類器官芯片技術

類器官芯片技術也稱為“組織芯片”或“微生理系統(tǒng)”，是一種創(chuàng)新的微流體技術。微流體技術作為一種精確控制流體流動的技術，其內部很多組件小于1 mm，這顯著提升了微小空間內進行復雜生物學過程模擬的精度和效率。傳統(tǒng)的類器官模型雖然在一定方面能夠模擬體內組織的特征，但在對體內微環(huán)境模擬、藥物代謝過程的再現、模擬器官間的通信和協(xié)調上仍顯不足。利用微流控技術，研究人員已經成功構建了血管、大腦、腸道、肝臟、心臟以及肺等多種器官芯片（表3）。這些芯片精確模擬了人體器官的結構和體內微環(huán)境，為生物學和醫(yī)學研究提供了一個更為精確和高效的實驗平臺。

聯合類器官芯片技術被譽為“芯片上的人體”，其核心在于整合了如肺、心、腸、肝、腎及骨骼等多種功能性器官的類器官芯片，以重現人類器官的復雜功能與微觀結構特征。該類系統(tǒng)不僅支持探索多元化的受試物遞送路徑，使藥物進入系統(tǒng)的過程能夠高度模擬真實情境：口服受試物經由腸道模擬單元吸收進入循環(huán)體系，吸入性藥物通過肺部模擬區(qū)域被接納，而經皮給藥則直接作用于皮膚模擬層，還極大地提升了評估藥物對靶器官療效與潛在毒性的效率與精確度（圖2）。這項基于生物芯片技術研發(fā)的創(chuàng)新技術，可為藥物開發(fā)和納米粒子毒理學測試帶來革命性突破，已廣泛應用于流體動力學、合成與分析化學、生物學及醫(yī)學等領域，展現出強大的跨學科應用潛力。

02

保健食品開發(fā)與類器官

2.1 毒理學評價

保健食品毒理學評價主要采用2D細胞培養(yǎng)體系和動物實驗模型，但兩者均有局限性。傳統(tǒng)聚苯乙烯2D培養(yǎng)皿因機械性能和力學性能不足，難以促進細胞分化及準確模擬組織生長環(huán)境。因此，2D培養(yǎng)無法準確復現體內細胞的拓撲結構、極性以及分裂方式，并大幅改變轉錄組和蛋白組。盡管細胞系便于獲取與重復，但其轉化特性使信號通路與原生細胞差異顯著。因此，毒理學分析應使用早期傳代的原代細胞。動物模型則受限于種源差異，其生理生化特征與人體相差較大，難以準確模擬復雜宿主-病原體間的相互作用，且容易引發(fā)倫理爭議。相比之下，3D類器官模型展現出更接近生理狀態(tài)的基因和蛋白質表達特征，能更真實地模擬機體組織或器官的結構、功能及其微環(huán)境。這種模型既減少了對動物實驗的依賴，又提高了研究結果的可靠性（圖3）。

2.1.1 心臟類器官在毒理學評價上的應用

保健食品與毒理學評價重點關注受試物潛在的有毒成分通過體內的代謝與血液循環(huán)以及對機體肝臟、心臟、腎臟及大腦等器官的潛在毒性效應。研究顯示，心臟毒性占不良反應的31%。心臟毒性主要通過干擾心肌細胞的電活動規(guī)律，引發(fā)心肌細胞跳動動力學變化異常，進而導致心律失常。這與肝腎器官毒性表現中以細胞損傷形式出現不同。有研究人員探究了對心臟有毒性的藥物在3D心臟類器官模型與傳統(tǒng)的2D心臟細胞模型（包括原代細胞、細胞系及細胞系球體）之間的影響差異。研究結果表明，3D類器官模型在引發(fā)心臟ATP水平降低的安全濃度閾值上顯著低于傳統(tǒng)的2D細胞模型。2D細胞通常顯示出更高的變異度，導致結果的穩(wěn)定性降低。此外，通過多時間點動態(tài)監(jiān)測心臟類器官心率變化，不僅揭示了藥物對心臟節(jié)律的潛在影響，還有效彌補了2D模型在捕捉藥代動力學變化方面的不足。

2.1.2 肝臟類器官在毒理學評價上的應用

肝臟作為人體代謝的核心器官，負責調控糖類、蛋白質、脂質、維生素和激素的代謝，并承擔著重要的解毒職能。它擁有高效的酶促系統(tǒng)，包括I相（小分子物質經氧化、還原、水解為活性代謝物）和II相（I相反應的產物與內源性物質結合，促排泄）反應。此外，部分小分子未經代謝即經膽汁以原形排出。藥物及其代謝產物通過膽汁的排泄通常依賴于轉運體的主動運輸機制，但此過程在不同物種間差異顯著。目前，肝臟類器官不僅能分化出肝實質及膽管細胞，還保留了肝臟-膽道的生理結構、功能及關鍵藥物代謝酶和轉運蛋白的表達。此技術在體外能精確模擬體內肝臟的藥物代謝過程和毒性反應，尤其有助于發(fā)現某些在生物轉化后可能產生毒性的無毒或低毒物質。研究表明，肝臟類器官中的肝細胞比單獨培養(yǎng)的肝細胞具有更高的代謝活性，肝細胞通過類膽小管網絡將代謝產物排出，避免毒性物質在肝組織中積累，從而維持類肝臟器官的代謝功能。此外，利用患者細胞構建特異性肝臟類器官，可模擬不同的肝膽狀態(tài)，準確評估藥物療效及毒性。

2.1.3 類器官芯片在毒理學評價上的應用

藥物毒性與肝臟代謝密切相關，因此為毒性評估而設計的多器官芯片通常包括肝臟（作為藥物代謝的主要部位）和至少一個其他（靶標）器官。研究人員設計了一款基于HepG2細胞和Hek293細胞的肝-腎聯合微流控芯片，該裝置為體外評估藥物誘導的肝毒性提供了一種新思路。該芯片包含兩個互連的腔室，分別培養(yǎng)肝細胞和腎細胞，能夠直接研究肝臟和肝臟相關的腎毒性。研究表明，與傳統(tǒng)的靜態(tài)培養(yǎng)相比，微流控技術的應用顯著提升了肝臟的代謝功能和腎臟的吸收能力。研究人員利用原代肝細胞和誘導多能干細胞來源的心肌細胞構建了心-肝類器官芯片，能夠無創(chuàng)地監(jiān)測藥物及其代謝物對心臟的影響，從而精準評估心臟毒性。同時，通過對生物標志物分析及代謝功能變化進行檢測，該系統(tǒng)也能有效評估肝毒性，為藥物安全性評價提供了全面而深入的視角。同時，該芯片將代謝功能整合到毒理學模型中可以提高臨床研究中的不良反應預測準確性。類器官微生理系統(tǒng)毒理學評價流程如圖4所示。

2.2 功效因子代謝評價

許多保健食品在開發(fā)和申報過程中最終未獲批準，主要是由于前期非臨床體內和體外模型產生的數據無法真實反映人體生理狀況?？诜鳛楸＝∈称返奈ㄒ粩z入方式，其生物利用度卻受限于人體首過代謝的廣泛影響。當功效因子經過口服進入體內后，它首先需要穿越胃腸系統(tǒng)并被肝臟處理，即首過代謝過程。這一過程受多種生理因素的調控，如酶活性的個體差異、血漿蛋白的結合能力以及胃腸道的動態(tài)運動等。盡管首過代謝作為人體防御機制，有助于清除潛在有害物質。但是，這一過程也阻礙了有效劑量的受試物進入血液循環(huán)，導致生物利用度降低和藥理活性減弱（圖5）。因此，精確模擬人體內的代謝環(huán)境對于保健食品的研發(fā)至關重要。

腸道是營養(yǎng)物質轉運與藥物吸收代謝的關鍵場所?？诜πС煞种饕ㄟ^小腸上皮細胞直接通過腸系膜毛細血管進入體循環(huán)，部分則經腸道淋巴途徑吸收。腸上皮細胞內擁有豐富的藥物代謝酶，例如細胞色素P450 3A4作為預測藥物體內代謝路徑與潛在作用的關鍵酶，在調節(jié)眾多口服藥物（如抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物等）的代謝中發(fā)揮著關鍵作用。此外，腸上皮細胞還表達多種轉運蛋白，負責精準調控營養(yǎng)物質的跨膜轉運，如葡萄糖、脂肪酸及肽類的吸收。同時，腸道內的復雜信號通路與微生物菌群都參與機體營養(yǎng)物質的感知與代謝調節(jié)。腸道類器官因其能夠表達腸道特異性標記基因，如G蛋白偶聯受體49（GPR49）、絨毛蛋白（Villin）、尾型同源盒基因轉錄因子-2（CDX2）基因，并具備復雜的細胞組成及結構特征，如絨毛結構、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白1（SGLT1）、葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）、肽轉運蛋白1（PEPT1）等，為保健食品研發(fā)提供了更接近人體生理的體外模型。這些類器官不僅維持腸道細胞特性，還能在三維結構中模擬營養(yǎng)吸收，無需細胞解離即可進行功能分析，在探究腸道轉運功能、晝夜節(jié)律反應等方面展現獨特優(yōu)勢。

2.3 特殊人群保健食品研發(fā)

類器官技術不僅能驗證保健食品的人體功效與潛在毒性，還能針對特殊人群（如老人、孕婦、兒童）在特定生理狀態(tài)下的營養(yǎng)需求和干預效果進行研究。通過對生理反應特征的精確匹配，推動特殊人群保健食品發(fā)展，從而實現營養(yǎng)攝入的個性化和精準化。最近，研究人員成功從6～9 周孕齡胎盤樣本中培育出優(yōu)質的人類滋養(yǎng)層細胞類器官。這些類器官在實驗室可以高度模擬母體與胎兒的相互作用，分化為胎盤中的合體滋養(yǎng)層（SCT）細胞和絨毛外滋養(yǎng)層（EVT）細胞。SCT負責營養(yǎng)交換和激素產生，而EVT則錨定胎盤并改造母體螺旋動脈。這種類器官不僅保留了體內滋養(yǎng)層細胞的典型形態(tài)與功能，還可分泌出包括人絨毛膜促性腺激素、生長分化因子15、妊娠特異性糖蛋白和妊娠相關血漿蛋白A等在內的胎盤特異性肽類和激素。此外，其對培養(yǎng)條件變化的敏感性使得可分化為具有侵襲性的人白細胞抗原-G＋EVT，對探究特殊食品對胎盤發(fā)育及母胎界面動態(tài)影響意義重大。

2.4 保健食品新功能評價模型開發(fā)

隨著保健食品新功能審批政策的放寬，眾多企業(yè)和研究機構積極投入新功能及其評價模型的研究與申報。在這一過程中，科研人員逐漸認識到傳統(tǒng)動物模型和細胞模型的局限性，并開始傾向于使用類器官和斑馬魚模型進行研究。2022年12月，美國《FDA現代化法案2.0》通過。該法案賦予美國食品和藥物管理局在審批新藥時不再強制要求進行動物測試的權利，并將類器官芯片與微生理系統(tǒng)納入非臨床試驗評估體系，標志著藥物研發(fā)方式的重大變革。在保健食品評價中，斑馬魚模型已制定了團體標準，而類器官模型尚缺乏統(tǒng)一標準。相較于斑馬魚技術，類器官及其芯片技術能精確調控生長條件、細胞構成和微環(huán)境，構建多樣化的疾病模型，有效評估產品對特定組織或器官的效果。采用類器官技術進行新功能評價模型研究，不僅顯著減少了對傳統(tǒng)動物實驗的依賴，縮短了研發(fā)周期，還降低了研發(fā)成本。同時，由于類器官在結構和功能上與真實器官的高度相似性，使得實驗結果更具預測性和可靠性。

03

未來展望與挑戰(zhàn)

類器官作為一種人工構建的微型器官模型，盡管具有模擬天然器官結構的潛力，但其發(fā)展仍面臨幾個關鍵限制。這些模型缺少特定間充質組織、血管網絡以及復雜的微環(huán)境，難以全面復制自然器官的復雜性。一項研究在利用多類器官微芯片系統(tǒng)測試藥物代謝時發(fā)現，在沒有包含肝臟類器官芯片的系統(tǒng)中，藥物未展現出明顯的毒性效應。然而，當系統(tǒng)中加入肝臟類器官芯片后，藥物被肝臟代謝成具有活性的代謝物，進而導致心臟和肺器官模型中的細胞出現毒性反應。這表明即使是多腔室類器官，細胞組織非均一性也是一種挑戰(zhàn)，會影響實驗結果準確性。此外，類器官系統(tǒng)存續(xù)時間有限，特別是上皮細胞類器官壽命僅為1 周，這往往無法為干細胞提供足夠的時間分化成體內預期的廣泛且多樣化的細胞類型。這一限制阻礙了類器官在疾病模擬以及藥物篩選等領域的潛力和范圍。

未來類器官技術的發(fā)展將會與人工智能技術緊密融合。人工智能技術不僅能優(yōu)化類器官培養(yǎng)體系的結構設計和材料選擇，設計出功能更強大的體外器官芯片。同時，借助人工智能的高效數據處理能力，還能顯著提升檢測與數據分析的效率。研發(fā)高靈敏度的傳感器以及優(yōu)化圖像處理算法，類器官模型的數據將能與人群或個體的生理狀況實現精準對接，構建出綜合平臺。這一平臺可以為類器官技術的參數規(guī)范性和準確性奠定更為堅實的基礎，進一步優(yōu)化其在生物醫(yī)學研究和臨床應用中的表現。3D細胞培養(yǎng)模型有望成為被廣泛應用的技術手段。

04

結 語

本文綜述了3D類器官技術在保健食品研究中的應用潛力、目前模型存在的限制以及未來在保健食品研究中需要考慮的問題。隨著保健食品政策的不斷完善，保健食品評價方法的局限性日益凸顯。一方面，相較于傳統(tǒng)的評價模型，人源3D類器官模型能夠精準模擬人體器官的三維結構、細胞間復雜交互及生理微環(huán)境，在毒理學評價、功能因子代謝研究、特殊人群保健食品研發(fā)以及新功能評價模型開發(fā)等方面均展現出廣泛潛力；另一方面，類器官模型的構建和實驗周期相對較短，且在實驗成本上也具有優(yōu)勢，可以有效降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率。雖然3D類器官技術仍面臨若干挑戰(zhàn)，包括細胞類型的局限性、完整生長微環(huán)境的缺失以及長期培養(yǎng)穩(wěn)定性不足等問題。但隨著基因編輯、高通量測序等技術的不斷發(fā)展，未來3D類器官技術將會成為保健食品研發(fā)領域的重要發(fā)展方向，為公眾健康提供更科學、更安全、更有效的保障。

第一作者：

張紹時，男，碩士，中國營養(yǎng)學會公共營養(yǎng)師?，F任職于北京聯合大學保健食品功能檢測中心，主要從事食品資源和營養(yǎng)與健康研究。已發(fā)表SCI、中文核心論文10余篇。

通信作者：

閆文杰，男，教授，博士生導師。北京聯合大學生物化學工程學院副院長，北京聯合大學保健食品功能檢測中心主任，北京聯合大學保健食品和食藥同源及新食品原料研發(fā)教授團隊負責人，生物活性物質與功能食品北京市重點實驗室主任。

國家三新食品評審專家，國家保健食品配方評審專家，國家保健食品功能評審專家，國家保健食品新功能評審專家，國家保健食品現場核查專家，國家特殊醫(yī)學用途配方食品評審專家，全國特殊食品標準化技術委員會委員，全國農業(yè)基礎與通用標準化技術委員會委員，國家農產品營養(yǎng)品質科技創(chuàng)新聯盟副理事長，國家發(fā)酵制品北方推廣中心副主任，北京食品學會副理事長，中國食品科學技術學會植物基分會常務理事?！禞ournal of Future Foods》《Food & Medicine Homology》《食品科學》《中國果菜》等期刊編委。

主持和參加國家級和省部級等縱向項目10 余項，主持橫向項目40 余項。獲得中國食品科學技術學會科技進步一等獎1 項，中國輕工業(yè)聯合會科技進步二等獎1 項。發(fā)表文章160余篇，授權專利12 件，主編著作2 部，副主編著作1 部。

本文《類器官技術在保健食品領域的應用研究進展》來源于《食品科學》2025年46卷第14期357-365頁，作者：張紹時，趙建，郭豫，閆文杰。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20241010-047。點擊下方閱讀原文即可查看文章相關信息。

實習編輯：李雄；責任編輯：張睿梅。點擊下方 閱讀原文 即可查看全文。圖片來源于文章原文及攝圖網

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