【導(dǎo)讀】腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）與抗腫瘤免疫反應(yīng)以及癌癥免疫治療的效率有關(guān)，然而克服腫瘤內(nèi)異質(zhì)性仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

近日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了研究論文，題為“Reprogramming the tumor microenvironment with c-MYC-based gene circuit platform to enhance specific cancer immunotherapy”，本研究中，研究人員開發(fā)了一種基于 c-MYC 的傳感回路（cMSC），同時(shí)還開發(fā)了一種基于外泌體的細(xì)胞間（CtC）系統(tǒng)，該系統(tǒng)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞之間的通信，從而有效地靶向腫瘤中的所有細(xì)胞，克服了由腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）帶來的限制。在這些經(jīng) cMSC 重編程的癌細(xì)胞中進(jìn)一步表達(dá)多功能免疫刺激劑，重塑了腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)了選擇性 T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤溶解。該cMSC/CtC 平臺(tái)能夠特異性地感知異常的 c-MYC 表達(dá)，并隨后觸發(fā)強(qiáng)大的癌癥免疫治療反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為通過精確感知 c-MYC 來靶向癌癥提供了一條有前景的途徑，克服了 ITH 的限制。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63377-3

研究背景

01

免疫療法在多種癌癥的臨床治療中取得了巨大成功，然而，很大一部分癌癥患者，尤其是實(shí)體瘤患者，并未從中獲益。此外，癌癥免疫療法療效的決定因素在很大程度上仍不清楚。免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)主流假說為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH），其表現(xiàn)為克隆和亞克隆突變以及新抗原的多樣化分布，這可能會(huì)影響免疫監(jiān)視。此外，ITH 在治療抵抗、轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)中起著關(guān)鍵作用，但克服 ITH 仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

一種基于 c-MYC 的平臺(tái)的設(shè)計(jì)，以克服腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的局限性

02

c-MYC 蛋白在大多數(shù)癌癥中過度表達(dá)，尤其是在膀胱癌中。c-MYC 的表達(dá)與腫瘤的異質(zhì)性密切相關(guān)。此外，在膀胱癌的各種分子亞型中均檢測(cè)到 c-MYC 的高表達(dá)，尤其是在基底/鱗狀（Ba/Sq）亞型中，該亞型是膀胱癌亞型中最具侵襲性且預(yù)后最差的。研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種膀胱癌亞型的進(jìn)展與 c-MYC 表達(dá)高度相關(guān)。值得注意的是，c-MYC 表達(dá)增加和異質(zhì)性與 c-MYC 表達(dá)呈正相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，研究人員通過基于 c-MYC 的基因回路平臺(tái)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行重編程，開發(fā)了一種克服異質(zhì)性限制的策略。

這種方法依賴于兩個(gè)方面。首先，研究人員構(gòu)建了一個(gè)僅在細(xì)胞中 c-MYC 高表達(dá)時(shí)才被激活的自調(diào)節(jié)基因回路。隨后，使用了一個(gè)合成的 c-MYC 抑制型啟動(dòng)子（PrMYC）來表達(dá)一種全新設(shè)計(jì)的人工 RNA，這種 RNA 可以對(duì)抗由 PaMYC 驅(qū)動(dòng)的 GOIs 的表達(dá)。由于 PaMYC 和 PrMYC 之間的這種雙向相互作用，只有 c-MYC 表達(dá)水平超過特定閾值時(shí)，才能激活 cMSC 表達(dá) GOIs。其次，研究人員利用 cMSC 來表達(dá) CtC 組分和治療基因。MYC 高表達(dá)的 cMSC 轉(zhuǎn)染的癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生外泌體，這些外泌體被導(dǎo)向 MYC 低表達(dá)的癌細(xì)胞。在此過程中，經(jīng)過改造的外泌體將治療基因的目標(biāo) mRNA 從 MYC 高表達(dá)的癌細(xì)胞運(yùn)輸?shù)?MYC 低表達(dá)的癌細(xì)胞進(jìn)行翻譯。通過這種方法，研究人員能夠在所有類型的腫瘤細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)治療基因的表達(dá)，從而克服了腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的限制。

基因回路平臺(tái)的整體設(shè)計(jì)

結(jié)論

03

綜上，本研究構(gòu)建了一個(gè)基于 c-MYC 的創(chuàng)新基因回路平臺(tái)，用于重編程癌細(xì)胞以觸發(fā)特定的癌癥免疫療法，且不受腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）的限制。此外，本設(shè)計(jì)具有模塊化特點(diǎn)，通過改變輸出基因以表達(dá)任何基因編碼的元素，可以輕松地對(duì)其進(jìn)行修改以靶向癌細(xì)胞。另外，研究人員提出了細(xì)胞間（CtC）系統(tǒng)在治療 ITH 方面的有效性，并進(jìn)行了驗(yàn)證。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63377-3

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