撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

生物制劑（尤其是重組蛋白），是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的基石。盡管重組蛋白在治療多種疾病方面效果顯著，但其在體內(nèi)的半衰期較短是一個(gè)主要的局限性，而將工程化細(xì)胞作為生物制劑的遞送平臺(tái)或許能夠克服相關(guān)難題。

由于慢性疾病具有漸進(jìn)性且往往不可逆的特點(diǎn)，蛋白質(zhì)類藥物通常需要長(zhǎng)期（甚至終身）反復(fù)注射給藥，以維持治療效果。例如，以司美格魯肽和替爾泊肽為代表的 GLP-1 類藥物徹底改變了糖尿病和肥胖的治療。然而，它們作為多肽類生物制劑，需要每周注射給藥，長(zhǎng)期堅(jiān)持才能維持效果，一旦停藥，減掉的體重會(huì)很快反彈。

此外，多肽/蛋白類生物制劑的反復(fù)輸注也可能會(huì)導(dǎo)致抗藥免疫的形成，一旦形成抗藥免疫，生物制劑的進(jìn)一步輸注可能會(huì)導(dǎo)致療效降低甚至無(wú)效，并可能引發(fā)免疫病理學(xué)問(wèn)題。因此，對(duì)于治療慢性疾病的生物制劑而言，一次性且長(zhǎng)效的治療方案是更為理想的。

2025 年 8 月 29 日，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所彭敏團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Communications上發(fā)表了題為：GD2TIF cells as a platform for single-dose and long-term delivery of biologics 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了長(zhǎng)壽命 CAR-T 細(xì)胞作為一種新型藥物體內(nèi)遞送平臺(tái)，該長(zhǎng)壽命 CAR-T 細(xì)胞在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了肥胖和糖尿病治療藥物GLP-1的長(zhǎng)期穩(wěn)定遞送，只需單次輸入即可維持肥胖和糖尿病的長(zhǎng)期緩解，為需要終身治療的慢性疾病提供了治愈的潛在可能性。

為了實(shí)現(xiàn)“一次治療、長(zhǎng)期有效”的目標(biāo)，研究人員已提出并測(cè)試了多種策略，這些策略在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。例如，使用腺相關(guān)病毒（AAV）載體來(lái)遞送編碼治療性蛋白的 DNA，用于在血友病中遞送凝血因子 IX（FIX），在艾滋病中遞送 HIV 中和抗體。然而，由于 AAV 載體不具備整合能力，注射到體內(nèi)的 AAV 會(huì)隨著時(shí)間逐漸衰減，通常持續(xù)時(shí)間不到兩年。因此，基于 AAV 的生物制劑遞送無(wú)法提供長(zhǎng)期療效。

最近，包括嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR T 細(xì)胞）在內(nèi)的免疫細(xì)胞已被改造為分泌治療性蛋白質(zhì)。然而，先前研究中這些免疫細(xì)胞的數(shù)量有限且持續(xù)時(shí)間短，這使得它們不適合長(zhǎng)期傳遞生物制劑。

近年來(lái)，以CAR-T 細(xì)胞為代表的細(xì)胞藥物在血液腫瘤和自身免疫疾病這些相對(duì)罕見(jiàn)的疾病中表現(xiàn)出了“治愈”效果，相較于傳統(tǒng)藥物，CAR-T 細(xì)胞是一種“活體”藥物，可在患者體內(nèi)自我復(fù)制和生存，從而可能實(shí)現(xiàn)“一次治療、長(zhǎng)期有效”的目標(biāo)。

2024 年 3 月，彭敏團(tuán)隊(duì)在Journal of Experimental Medicine期刊發(fā)表了題為：Induction of immortal-like and functional CAR T cells by defined factors 的研究論文【2】。

該研究通過(guò)多重基因編輯，敲除了 BCOR 和 ZC3H12A，構(gòu)建了一種長(zhǎng)壽命 T 細(xì)胞——類永生化、功能性 T 細(xì)胞（Immortal-like and Functional T cell，簡(jiǎn)稱為 TIF 細(xì)胞）。TIF 細(xì)胞可在動(dòng)物體內(nèi)長(zhǎng)期安全存在，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的長(zhǎng)期緩解，有望解決 CAR-T 細(xì)胞丟失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)問(wèn)題，目前正在開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)。

2025 年 5 月 ，彭敏團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology期刊發(fā)表了題為：A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice 的研究論文【3】。

該研究進(jìn)一步改造了 TIF 細(xì)胞，其細(xì)胞膜表達(dá)了 IL-5，并分泌 IL-4 突變體（命名為 5TIF4 細(xì)胞），能夠靶向清除誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的嗜酸性粒細(xì)胞，單次注射就能夠持久抑制小鼠過(guò)敏性哮喘的跡象和癥狀，為長(zhǎng)期緩解過(guò)敏性哮喘等疾病提出了一種潛在療法。

要想將 CAR-T 細(xì)胞作為慢性疾病生物制劑遞送的實(shí)用平臺(tái)，需滿足三個(gè)前提條件——

首先，目前自體 CAR-T 細(xì)胞療法中基于化療的預(yù)處理方案必須摒棄，因?yàn)榛煵贿m合非癌癥疾病患者。

其次，CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)必須能長(zhǎng)期維持足夠數(shù)量，理想情況下是終身存在，因?yàn)榇蠖鄶?shù)慢性疾病都是終身持續(xù)的。

第三，CAR-T 細(xì)胞的靶點(diǎn)必須謹(jǐn)慎選擇，以避免對(duì)正常細(xì)胞或組織造成傷害。

基于以上考慮，彭敏團(tuán)隊(duì)選擇了GD2靶點(diǎn)，這是一種腫瘤相關(guān)抗原，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤中過(guò)度表達(dá)，但在正常組織中很少表達(dá)。而且，靶向 GD2 的 CAR-T 細(xì)胞已在臨床試驗(yàn)中已展現(xiàn)出良好療效，且未出現(xiàn)明顯脫靶效應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)而構(gòu)建了靶向 GD2 的長(zhǎng)壽命 CAR-T 細(xì)胞——GD2TIF細(xì)胞。這些 GD2TIF 細(xì)胞能夠在未經(jīng)化療預(yù)處理的免疫功能正常的實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)強(qiáng)勁擴(kuò)增，具有良好的安全性，且能夠在體內(nèi)長(zhǎng)期持久存在。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將 GD2TIF 細(xì)胞重新定位為體內(nèi)長(zhǎng)期遞送生物制劑的通用平臺(tái)，旨在通過(guò)單次注射 CAR-T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治療效果。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)利用 GD2TIF 細(xì)胞來(lái)長(zhǎng)期遞送GLP-1，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，單次輸注分泌 GLP-1 的GD2TIF細(xì)胞（GD2TIF-GLP-1 細(xì)胞）可將小鼠的體重長(zhǎng)期控制在正常水平，并且維持正常血糖水平，達(dá)到“治愈”指標(biāo)，從而實(shí)現(xiàn)糖尿病及肥胖的預(yù)防和治療，且未表現(xiàn)出副作用。

單劑 GD2TIF-GLP-1 細(xì)胞可減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖和糖尿病

總的來(lái)說(shuō)，該研究成功將 GD2TIF 細(xì)胞改造為體內(nèi)穩(wěn)定生產(chǎn)生物制劑的可靠平臺(tái)，并驗(yàn)證了其在長(zhǎng)期遞送 GLP-1 防治糖尿病和肥胖的潛力。這種方法為通常需要長(zhǎng)期反復(fù)注射生物制劑的慢性疾病提供了“一次治療、長(zhǎng)期有效”的細(xì)胞療法。更重要的是，目前使用生物制劑治療的疾病種類繁多，該研究有望為多種病癥提供一次性解決方案。

研究團(tuán)隊(duì)表示，盡管目前 CAR-T 細(xì)胞療法的成本仍然較高，但預(yù)計(jì)隨著細(xì)胞療法價(jià)格的下降，通過(guò) CAR-T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的生物制劑長(zhǎng)期遞送將比反復(fù)注射生物制劑更具成本效益。最重要的是，這種一次性解決方案能讓患者過(guò)上正常生活，無(wú)需持續(xù)用藥和頻繁就醫(yī)。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41467-025-63427-w

2. https://doi.org/10.1084/jem.20232368

3. https://www.nature.com/articles/s41590-024-01834-9