【導(dǎo)讀】淋巴結(jié)（LN）轉(zhuǎn)移是胃癌（GC）患者預(yù)后不良的主要決定因素。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和進(jìn)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用；然而，TAMs 誘導(dǎo)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制仍不清楚。

近日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“An LCN2-Dependent Positive-Feedback Loop Between Gastric Cancer Cells and Tumor-Associated-Macrophages Mediates Lymphangiogenesis and Lymphatic Metastasis”，本研究證明，胃癌（GC）中（LCN2）表達(dá)與淋巴結(jié)（LN）轉(zhuǎn)移增加及生存期縮短有關(guān)。從功能上看，LCN2沉默顯著增加M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）浸潤、淋巴管生成和LN轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明，LCN2表達(dá)降低驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞與TAM之間的正反饋環(huán)路，持續(xù)增強(qiáng)GC中的淋巴管生成和LN轉(zhuǎn)移。因此，靶向這些相關(guān)通路可能為胃癌患者及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供一種有前景的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508352

背景知識

01

在消化道惡性腫瘤中，胃癌（GC）的發(fā)病率和死亡率均居高不下，2020 年全球約有 100 萬新發(fā)病例和 76.9 萬例死亡。淋巴結(jié)（LN）轉(zhuǎn)移是胃癌轉(zhuǎn)移的主要方式，不僅在疾病晚期發(fā)生，在早期也可能出現(xiàn)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著惡化了胃癌患者根治性胃切除術(shù)后的預(yù)后，據(jù)報(bào)道，5 年生存率從 95%降至 33.3%。然而，目前仍缺乏有效且可靠的用于識別或控制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)。因此，闡明胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的機(jī)制并為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者確定潛在的治療靶點(diǎn)具有重要的臨床意義。

LCN2-CCL5-TAM-VEGFC-淋巴管生成軸在胃癌中的臨床相關(guān)性

02

研究人員評估了 LCN2-CCL5-TAM-VEGFC-淋巴管生成軸在胃癌中的臨床意義。首先，研究了 TCGA-STAD 樣本中 CCL5 表達(dá)與病理分級以及臨床分期之間的關(guān)系。分析表明，CCL5 表達(dá)水平越高，胃癌的腫瘤分級越高，臨床分期越晚。接下來，研究人員通過免疫組化法檢測了臨床胃癌隊(duì)列中 CCL5 蛋白水平。結(jié)果表明，CCL5 蛋白水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著正相關(guān)。同樣，CCL5 表達(dá)升高與腫瘤分級較高相關(guān)，這支持了其作為疾病進(jìn)展生物標(biāo)志物的潛在作用。此外，實(shí)時(shí)定量 PCR 分析表明，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新鮮胃癌組織中 CCL5 mRNA 水平顯著上調(diào)。Kaplan-Meier 生存分析進(jìn)一步表明，胃癌患者中 CCL5 表達(dá)水平越高，總生存期和無進(jìn)展生存期越差，這表明 CCL5 不僅促進(jìn)胃癌進(jìn)展，還可用作預(yù)后標(biāo)志物。尤其是，對來自 TCGA 數(shù)據(jù)庫和臨床隊(duì)列的胃癌組織中 LCN2 和 CCL5 mRNA 表達(dá)水平的分析顯示，LCN2 和 CCL5 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。多色免疫熒光檢測進(jìn)一步表明，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中 CCL5、CD206、VEGFC 和 LYVE-1 的表達(dá)水平更高，而 LCN2 的表達(dá)水平更低，與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織相比。此外，LCN2 水平降低與 CCL5、CD206、VEGFC 和 LYVE-1 表達(dá)增加有關(guān)。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 LCN2 調(diào)控的 CCL5 通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤和 VEGFC 分泌重塑胃癌微環(huán)境，最終驅(qū)動(dòng)淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移。

LCN2-CCL5-TAM-VEGFC-淋巴管生成軸在胃癌中的臨床相關(guān)性

結(jié)論

03

總之，本研究強(qiáng)調(diào)了 LCN2 在通過涉及 TAM 極化和 CCL5 調(diào)節(jié)的復(fù)雜反饋機(jī)制抑制胃癌淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。了解 LCN2 如何影響 CCL5 表達(dá)和 TAM 激活，可為抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和改善胃癌患者預(yù)后的有前景的治療策略的開發(fā)提供指導(dǎo)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508352

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