MYC是一個轉錄因子。轉錄因子成藥很難。

① 功能太廣，容易誤傷。如MYC, TP53等調(diào)控很多基因功能，抑制它會影響正常細胞功能， 難以兼顧有效性和副作用。

② 結構特殊，難以靶向。轉錄因子不像激酶或細胞膜受體，有清晰的“口袋”供小分子結合，轉錄因子表面平坦，藥物難以穩(wěn)定結合。

③ 遞送困難，難以觸達。轉錄因子在細胞核行駛功能，藥物難以遞送(核受體藥物除外，如AR），且半衰期短（MYC只有30分鐘），需持續(xù)給藥，方能保證效果。

但無論 MYC 最終能否成功成藥，其探索過程中誕生的諸多方法，都已為藥物研發(fā)領域帶來了突破性的推動。

目前，靶點成藥主要有以下幾種技術形式【按成熟度略作排列，可能會有遺漏，歡迎大家補充】：

1、小分子抑制劑

2、單抗/雙抗/三抗

3、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）

4、核素偶聯(lián)藥物（RDC）

5、CAR-T細胞療法

6、siRNA/mRNA療法

7、溶瘤病毒療法

8、降解劑（PROTAC/LYTAC/AUTAC）

9、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）

10、大環(huán)肽藥物

11、基因編輯技術

12、癌癥疫苗

13、通過外泌體遞送

其中應用最廣泛的包括小分子抑制劑，單抗/雙抗/三抗，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。其他的方式，因癌癥類型，靶點特性而有差異。但這些都不是MYC的藥物作用機制。

一

MYC的特點

① MYC 是原癌基因家族，包含 c-MYC、N-MYC 和 L-MYC 三個成員（日常提及的 MYC 通常指 c-MYC）。正常狀態(tài)下，MYC 參與細胞生長、發(fā)育等生理過程；但在癌癥及多種疾病中，其異常激活會驅動病理進程。

MYC家族三個成員（c-MYC，N-MYC，L-MYC）及結構

② 作為轉錄因子，MYC 需與 MAX 形成異源二聚體，特異性結合靶基因啟動子區(qū)域的 E-box 序列（5'-CACGTG-3’），并招募多種酶，才啟動基因轉錄。

MAX與MYC結合形成的異源二聚體，并與啟動子區(qū)域E box結合啟動靶基因表達

③ MYC 蛋白半衰期極短，僅 20-30 分鐘。完成靶基因激活后，MYC 即通過泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）快速降解，實現(xiàn)活性的實時/精準調(diào)控。但為給藥帶來難度。

④ MYC 的激活源于多重機制。持續(xù)的正調(diào)控信號（如 RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、Wnt、Hippo、Notch 等生長因子通路）、負調(diào)控信號（如 TP53、APC、JNK 介導的降解通路）失活，以及基因層面的 MYC擴增或融合。其中，MYC 擴增常見于 Burkitt 淋巴瘤（c-MYC）、小細胞肺癌（c-MYC 或 N-MYC）、結直腸癌和乳腺癌；而 MYC 融合（如 MYC-Ig、MYC-NFIB、MYC-ETV6）則主要驅動血液腫瘤發(fā)生，通過劫持強啟動子導致 MYC 持續(xù)高表達。超過約70%的癌癥中會發(fā)生MYC異常。

⑤ MYC 可調(diào)控超千個下游基因，廣泛參與細胞功能。增殖相關基因（如 Cyclin D1、Cyclin E1、CDK4/6、E2F1）；抗凋亡基因（如 BCL-2、MCL-1）；血管生成基因（如 VEGF-A、ANGPT2）；以及代謝關鍵基因（如 LDHA、PFKP）等。

MYC關聯(lián)的癌癥生物學功能，涵蓋了細胞增殖，基因組穩(wěn)定，血管生成，炎癥，侵襲轉移等。

MYC 的成藥邏輯與已經(jīng)上市的經(jīng)典靶點存在本質差異。針對 MYC 的藥物開發(fā)需兼顧時間與空間雙維度：從時間軸看，MYC 從基因轉錄、蛋白合成到最終降解的全生命周期，每個環(huán)節(jié)都可成為干預的潛在靶點；從空間維度講，MYC 單體本身、MYC/MAX 二聚體的形成界面，乃至 MYC 與 DNA 的結合位點，均為藥物設計提供了精準方向。

本文以

MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials

二

核酸藥物

核酸藥物主要作用于核酸（DNA或RNA）水平調(diào)控基因的表達，MYC的藥物開發(fā)過程中出現(xiàn)了多種類型的核酸藥物。

1、反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs），是人工合成的短鏈核酸分子，約15-25個核苷酸，靶標是MYC的mRNA，通過與靶標特異性堿基互補配對，實現(xiàn)對基因表達的調(diào)控。如INX - 3280，在細胞實驗中表現(xiàn)出對MYC抑制的異常敏感性，2000年進入I期臨床，治療淋巴瘤和實體瘤，但它被證實不依賴MYC發(fā)揮作用，許多文獻中提到了藥物失敗，未提及具體原因。其他藥物如INXC-6295，AVI-4126（為修飾后的ASO）也都不成功，臨床試驗停止。AVI-4126轉向了其他疾病。

2、誘餌寡核苷酸（decoy oligonucleotides），攜帶 MYC 的共識結合序列（E-box），靶標是其要表達的靶標DNA序列（如圖)，通過“捕獲”轉錄因子，與內(nèi)源性 DNA 競爭結合，從而MYC與DNA-E-box序列的結合，在體外研究試驗中取得一些進展，如降低癌細胞的增值能力，調(diào)控分化，但并未開展體內(nèi)研究。

3、小干擾 RNA（small interfering RNA, siRNA），長度約21-23個核苷酸，靶標是MYC的mRNA，對其特異性降解，來抑制目標基因MYC的表達，DCR-MYC，通過脂質納米顆粒（LNP）遞送，開展了I期（晚期實體瘤，多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤）、Ib期，II期（肝癌）臨床試驗，但其基因沉默效果不佳。89WP為改進了siRNA包裝技術和組織特異性遞送系統(tǒng)的新技術，小鼠實驗能誘導膠質瘤細胞死亡，延長小鼠生存期。

4、肽核酸（peptide nucleic acids, PNA），BGA002 （靶標是MYC 的DNA exon2）是一種 MYCN 特異性反基因寡核苷酸（agPNA），針對 MYCN第2 外顯子反義DNA 鏈上的獨特序列設計而成，并在其 NH2 末端連接了一個核定位序列（NLS），在神經(jīng)母細胞瘤細胞系，小鼠模型（顯著提高了生存率，BGA002 治療組的 50% 生存率為 33 天，而vehicle對照組僅為 21 天）中結果不錯，在小細胞肺癌小數(shù)模型中可抑制腫瘤進展，并提高生存率。EMA和FDA授予其神經(jīng)母細胞瘤孤兒藥資格，EMA授予其軟組織肉瘤孤兒藥資格。

三

G-四鏈體（G4）穩(wěn)定劑

從藥物類型上講，有多種形式，多為小分子（化合物）藥物，靶點是G-quadruplex（G - 四鏈體, G4），但不同于靶向MYC蛋白的小分子抑制劑，單獨列為一類。

G4是啟動子中存在的四鏈螺旋結構，富含鳥嘌呤（G）。人類啟動子中超過40%至少包含一個G4，帶有啟動子 G4 的基因比無 G4 的基因表達水平更高 。穩(wěn)定G4可阻止RNA聚合酶沿DNA模板移動，從而抑制MYC的轉錄和表達。

D089 是苯并呋喃類化合物，對多發(fā)性骨髓瘤細胞系有效?？烧T導細胞衰老和死亡。其他化合物如FDA獲批藥物中的曲伐沙星、奧扎尼莫德等可作為MYC G4的穩(wěn)定劑。

APTO-253最早作為KIT啟動子G4穩(wěn)定劑，后來發(fā)現(xiàn)對MYC G4有效，被FDA授予AML孤兒藥資格，并開展Ia/b臨床試驗，但目前研究處于終止。

G4由于在啟動子中普遍存在，G4穩(wěn)定性缺乏特異性，難以取得較好的結果。

G4穩(wěn)定劑 -- 抑制 MYC基因的表達

四

小分子抑制劑

MYC由于結構簡單，缺乏二級三級結構，無法被小分子直接抑制，但MAX/MYC組成的異源二聚體結構稍微復雜，小分子抑制劑的開發(fā)主要診斷破壞MAX/MYC異源二聚體及其與DNA的結合。

小分子抑制劑（SMI）抑制MYC/MAX異源二聚體

MYCMI-6能抑制人類60多種腫瘤細胞系，且IC50低至0.5μM，可組織MYC與MAX相互作用，抑制細胞生長，誘導凋亡。其他化合物如MYCi975，3JC48-3，MYCMI-7，AntiMYCon（N77）等，雖都在不同的細胞系中表現(xiàn)出良好的效果，但均為進一步開發(fā)。

通過對小分子抑制劑的開發(fā)歷史的了解，發(fā)現(xiàn)，MYC小分子抑制劑的開發(fā)是在理論不支持的情況下，進行的試驗驗證，包括計算機算法的模擬。因為MYC，MYC/MAX不太允許成為小分子的理想靶點，這些化合物除了對MYC/MAX有影響，何嘗不會對MYC/MAX之外的其他蛋白有影響呢？

五

多肽與小蛋白

Omomyc是 一種含91個氨基酸的微型蛋白，是MYC顯性負性抑制劑，可與MAX形成二聚體，可也自身形成二聚體，以轉錄失活的復合物形式占據(jù)DNA，干擾MYC與E-box結合及轉錄激活。多種體外研究證實Omomyc能持續(xù)減少腫瘤細胞增殖、增加凋亡。OMO-103于2021年啟動在晚期實體瘤中的臨床試驗，安全性及藥代動力學特性都表現(xiàn)良好，且在19例患者中，約半數(shù)達到疾病穩(wěn)定，1例轉移性胰腺癌患者的腫瘤負荷減少49%。目前OMO-103仍在胰腺癌Ib研究，晚期高級別骨肉瘤II期。

其他肽抑制劑如FPPa-OmoMYC， IDP-410有效果，但并未走向臨床。

Omomyc的三種作用機制：分別與MYC，MAX，OMO（自身）形成二聚體干擾MAX/MYC與啟動子E-box結合

OMO-103作用機制及臨床效果，目前效果最好的研究，Omomyc機制就是目前的0.1

六

PROTACs

目前，許多“不可成藥”的靶點，甚至已經(jīng)很成熟的成藥靶點，如EGFR，都布局PROTACs技術，即蛋白水解靶向嵌合體。PROTAC分子由三部分組成，分別是結合目標蛋白的配體、結合E3 泛素連接酶的配體以及連接二者的連接子（Linker），其原理是利用細胞內(nèi)天然的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來降解目標蛋白。

PROTAC進圖細胞后，一端連接目標蛋白，一端連接E3泛素連接酶，形成靶蛋白 - PROTAC - E3 連接酶的三元復合物。E3介導E2將泛素分子轉移到靶蛋白上，讓目標蛋白被泛素化標記，這一過程E1, E2, E3都會參與，被泛素化標記的靶蛋白，被26S蛋白酶體識別， 隨后被泛素化分解。

WBC100可選擇性降解MYC，目前已經(jīng)進入I期臨床，用于MYC陽性腫瘤。

PROTACs是目前比較成熟的技術，在許多靶點開發(fā)中發(fā)揮作用，但在MYC中，僅顯示出較少的結果。

六

間接抑制劑

這類間接抑制劑并不如RAS-RAF-MEK的關系（MEK抑制劑和RAF的關系是間接抑制，但MEK是RAF下游直接的效應分子），MYC的間接抑制劑靶向的是MYC的調(diào)控因子。

如通過穩(wěn)定MAX同源二聚體來組織MYC/MAX復合物的形成，采用BET溴域抑制劑（BETi）降低MYC表達，使用eIF4F復合物抑制劑減少MYC翻譯，采用CDK9抑制劑抑制轉錄因子延伸，影響MYC表達等。

因為是間接抑制劑，且是MYC調(diào)控因子，并不是MYC下游直接的效應因子，MYC調(diào)控因子與MYC的關系并不是唯一綁定的，容易引起脫靶效應，且靶向性也比較差，并沒有特別顯著的效果。

MYC在細胞中的多樣性功能及藥物靶向策略

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MYC位于細胞核中，它上承多種信號輸入，下啟多種細胞功能調(diào)控，其特殊性在于：它既不像受體激酶那樣處于信號通路的起點 —— 只需抑制受體便可阻斷整條通路；也不同 RAF 這類通路中段分子 —— 盡管位置偏中，但下游銜接的靶點相對單一（如主要為 MEK），抑制 MEK 即可切斷 RAF信號的傳導。

MYC在腫瘤中的功能復雜，MYC無法直接靶向。需解決特異性的問題。

① 篩選并鑒定 “MYC 特異性腫瘤：尋找僅在某一類或某幾類腫瘤某類腫瘤的亞型中，MYC 出現(xiàn)異常激活、高表達或功能異常的腫瘤類型或亞型，排除MYC在正常組織或其他腫瘤中普遍存在的情況。

② 探索 “MYC+X 蛋白靶點組合："X蛋白"是能靶向的蛋白（如果能位于細胞膜上更好，MYC超表達讓其浮在了細胞膜表面），用"X蛋白"作為靶標鎖定MYC，降低脫靶效應，并提高有效性，也避免MYC因半衰期短帶而帶來的持續(xù)給藥問題。

參考資料：

MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials, Nature Reviews Drug Discovery, 2025

Advances in targeting ‘undruggable’ transcription factors with small molecules,Nature Reviews Drug Discovery, 2021

MYC function and regulation in physiological perspective, Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2023

MYC on the Path to Cancer, Cell, 2012

Therapeutic targeting of “undruggable” MYC, eBioMedicine, 2022

A big step for MYC-targeted therapies, Trends in Cancer, 2024