【導(dǎo)讀】HOXC8是一種轉(zhuǎn)錄因子，在很大比例的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中優(yōu)先過度表達(dá)。

7月23日，美國佛羅里達(dá)大學(xué)與上海中醫(yī)藥大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“HOXC8 impacts lung tumorigenesis by preventing pyroptotic cell death through the suppression of caspase-1 expression”，本研究中，研究人員證明了敲低 HOXC8 會導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞大量死亡，其機制為細(xì)胞焦亡。尤其是，作為經(jīng)典炎癥小體關(guān)鍵成分的 ASC 對 HOXC8 缺失細(xì)胞中發(fā)生的細(xì)胞焦亡并非必需。相反，研究人員檢測到 HOXC8 敲低細(xì)胞中 CASP1 蛋白和 mRNA 的水平顯著升高。由于強制表達(dá) CASP1 足以誘導(dǎo) CASP1 激活和細(xì)胞焦亡，研究人員推斷由 HOXC8 缺失導(dǎo)致的細(xì)胞焦亡是由于 CASP1 的大量增加。為了揭示 HOXC8 與 CASP1 表達(dá)之間的功能聯(lián)系，研究人員發(fā)現(xiàn) HDAC1/2 參與了由 HOXC8 敲低所誘導(dǎo)的 CASP1 轉(zhuǎn)錄增強。此外，研究人員發(fā)現(xiàn) HOXC8 和 HDAC1 在同一免疫復(fù)合物中，并且 HOXC8 的存在對于 HDAC1 招募至 CASP1 啟動子是必需的。由于 HOXC8 也結(jié)合 CASP1 啟動子，研究人員得出結(jié)論，HOXC8 通過將 HDAC1/2 招募至 CASP1 基因來負(fù)向調(diào)節(jié) CASP1 表達(dá)。最后，研究人員證明了膽固醇結(jié)合的 HOXC8 siRNA 能夠減緩非小細(xì)胞肺癌的腫瘤發(fā)生。該研究提示 HOXC8 通過調(diào)控 CASP1 表達(dá)和細(xì)胞焦亡參與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07867-8#Sec28

背景知識

01

細(xì)胞焦亡是一種促炎性程序性細(xì)胞死亡，最初在巨噬細(xì)胞中被觀察到，此后在免疫系統(tǒng)方面得到了廣泛研究。細(xì)胞焦亡主要由兩種不同類型的蛋白復(fù)合物介導(dǎo)——經(jīng)典型和非經(jīng)典型炎性小體。近期研究表明，細(xì)胞焦亡在不同情況下可發(fā)揮抑制腫瘤或促進(jìn)腫瘤的作用。通過巨噬細(xì)胞中的 NLRP3/IL-1β 軸介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡被報道會促進(jìn)肥胖相關(guān)的胰腺癌進(jìn)展。然而，α-NETA 或檸檬酸被發(fā)現(xiàn)可通過誘導(dǎo) caspase-4/GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡來抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞的生長。研究人員最近證明，多不飽和脂肪酸可通過一種獨立于 ASC/炎性小體但需要 caspase-1 翻譯增強的機制在卵巢癌細(xì)胞中觸發(fā) caspase-1/GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。不過，ASC/炎性小體獨立但由 caspase-1 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡是否能在其他上皮來源的細(xì)胞中發(fā)生仍有待觀察。

脂質(zhì)偶聯(lián)的 HOXC8 siRNA 可抑制肺腺癌細(xì)胞的腫瘤發(fā)展

02

HOXC8 shRNAs 能夠強烈誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，這促使研究人員研究其對肺腺癌細(xì)胞腫瘤發(fā)展的效果。研究結(jié)果表明，脂質(zhì)偶聯(lián)的 HOXC8 siRNA 能夠抑制肺腺癌細(xì)胞的腫瘤發(fā)展。為了確保腫瘤發(fā)展受阻與 HOXC8 減少所導(dǎo)致的細(xì)胞焦亡有關(guān)，研究人員進(jìn)行了免疫組織化學(xué)分析，以檢測從 Chol-NC 和 Chol-siHOXC8 組取出的腫瘤中 HOXC8、caspase-1、Ki67 和裂解的 caspase-3 的豐度。與 Chol-NC 組相比，Chol-siHOXC8 組腫瘤中 HOXC8 的染色明顯降低，這證實了 HOXC8 耗竭的有效性。從 Chol-NC 組切除的腫瘤中，caspase-1 染色較弱，而 Ki67 染色較強。相反，來自 Chol-siHOXC8 組的腫瘤中 caspase-1 染色較強，而 Ki67 染色顯著減少。此外，研究人員未能在兩組腫瘤中檢測到裂解的 caspase-3 染色。這些結(jié)果進(jìn)一步證明，HOXC8 敲低通過 caspase-1 相關(guān)的細(xì)胞焦亡而非細(xì)胞凋亡抑制腫瘤的發(fā)展。

為了確定 Chol-siHOXC8 組中腫瘤發(fā)生受到抑制是否伴隨著HDAC1或HDAC2水平的改變，研究人員比較了從 Chol-NC 組和 Chol-siHOXC8 組切除的腫瘤中 HDAC1 和 HDAC2 染色的強度。通過使用相應(yīng)抗體進(jìn)行免疫組化染色，未能在 Chol-NC 組和 Chol-siHOXC8 組之間發(fā)現(xiàn) HDAC1 或 HDAC2 強度的明顯差異。對 TCGA 數(shù)據(jù)集的進(jìn)一步分析表明，與正常組織相比，肺腺癌（LUAD）中 HDAC1 和 HDAC2 的表達(dá)均較高。然而，HOXC8 的表達(dá)與 HDAC1 或 HDAC2 的表達(dá)沒有顯著相關(guān)性。綜上所述，這些結(jié)果表明 HOXC8 不參與 LUAD 中 HDAC1 和 HDAC2 的表達(dá)。

膽固醇結(jié)合的HOXC8 siRNA抑制A549細(xì)胞的腫瘤生長

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07867-8

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