【導(dǎo)讀】可變剪接（AS）在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。然而，可變剪接因子 RBM17 在肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展中的作用尚未闡明。

近日，福建醫(yī)科大學(xué)/福建中醫(yī)藥大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“RBM17 promotes hepatocellular carcinoma progression by regulating lipid metabolism and immune microenvironment: implications for therapeutic targeting”，本研究結(jié)果表明，RBM17 在肝細(xì)胞癌（HCC）組織中顯著過表達(dá)，并且與不良預(yù)后呈正相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn) RBM17 表達(dá)與 M2 巨噬細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。從機(jī)制上講，RBM17 通過誘導(dǎo)?；悄懰幔═-CA）的生成促進(jìn) M2 巨噬細(xì)胞浸潤，這是通過增強(qiáng) CSAD 前體 mRNA 的外顯子排除來實(shí)現(xiàn)的。此外，RBM17 通過調(diào)節(jié) HACD3 前體 mRNA 的外顯子跳躍來調(diào)節(jié)脂肪酸代謝和 CD8+ T 細(xì)胞浸潤。另外，RUNX1 激活 RBM17 表達(dá)，并調(diào)節(jié)下游的 CSAD/T-CA 和 HACD3/FFA 信號傳導(dǎo)。重要的是，靶向 RBM17 可以阻止 HCC 的進(jìn)展，表明其作為 HCC 治療靶點(diǎn)的潛力。本研究結(jié)果為 HCC 中免疫細(xì)胞浸潤和代謝的潛在機(jī)制提供了新的見解，并將 RBM17 確定為有前景的治療靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02642-2

研究背景

01

肝細(xì)胞癌（HCC）具有發(fā)病率高、死亡率高、早期診斷困難以及對化療不敏感等特點(diǎn)。由于存在基因組復(fù)雜性和表觀遺傳多樣性等復(fù)雜的分子機(jī)制，HCC 在臨床和分子層面都表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。目前，HCC 的治療選擇主要包括酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼和樂伐替尼。免疫療法是 HCC 治療的新領(lǐng)域；然而，當(dāng)患者免疫功能減弱時(shí)，通過免疫療法可能無法改善其生活質(zhì)量或預(yù)后。此外，HCC 細(xì)胞中存在許多阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)的因素，包括細(xì)胞免疫和體液免疫系統(tǒng)的異常、T 細(xì)胞表面標(biāo)志物的變化以及其他因素。這些因素導(dǎo)致了 HCC 病理生理過程的復(fù)雜性和多樣性，使得免疫療法極具挑戰(zhàn)性。這種治療困境凸顯了迫切需要能夠同時(shí)破壞代謝依賴性和逆轉(zhuǎn)免疫耗竭的新治療靶點(diǎn)。

RBM17 與肝細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后相關(guān)

02

為評估 AS 因子與肝細(xì)胞癌（HCC）預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，研究人員進(jìn)行了多變量 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，并使用“Forestplot”軟件包繪制了森林圖。結(jié)果表明，RBM17 是最顯著的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。為分析 RBM17 差異表達(dá)水平與 HCC 患者預(yù)后的關(guān)系，研究人員將 RBM17 分為高表達(dá)和低表達(dá)兩組。高 RBM17 表達(dá)的 HCC 患者預(yù)后較差。此外，研究人員進(jìn)一步比較了 RBM17 高表達(dá)和低表達(dá)的臨床特征分布，發(fā)現(xiàn) RBM17 高表達(dá)組的性別特征與 RBM17 低表達(dá)組相比有顯著差異，而年齡、放療和新輔助治療方面則無顯著差異。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員采用免疫組織化學(xué)（IHC）評估了 HCC 組織微陣列中 RBM17 的表達(dá)。癌組織中 RBM17 的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織。研究人員從二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌（HCC）小鼠的肝組織中提取了原代實(shí)質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) HCC 組中 RBM17 蛋白的表達(dá)水平顯著上調(diào)。研究人員還分析了 HCC 患者的肝組織，發(fā)現(xiàn) RBM17 的表達(dá)與腫瘤大小和甲胎蛋白（AFP）值呈正相關(guān)，表明其可能在 HCC 進(jìn)展和不良預(yù)后中發(fā)揮潛在作用。

AS 因子 RBM17 與肝細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后相關(guān)

結(jié)論

03

本研究強(qiáng)調(diào)了 RBM17 因子在肝細(xì)胞癌（HCC）腫瘤代謝和生長中的關(guān)鍵作用。通過促進(jìn) T-CA 和 FFA 的分泌，RBM17 增強(qiáng)了 M2 巨噬細(xì)胞的浸潤，但抑制了 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤，最終促進(jìn)了免疫抑制。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了 RBM17 在腫瘤免疫學(xué)和生長中的重要性，表明其有可能成為未來治療策略的靶點(diǎn)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02642-2

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