清晨推開窗，茉莉的清香鉆進(jìn)鼻腔；雨后踩過青草地，泥土與草葉的氣息撲面而來——這些再尋常不過的氣味體驗(yàn)，背后藏著哺乳動物最精密的感官系統(tǒng)之一：嗅覺。而最近一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞報(bào)告方法》（Cell Reports Methods）的研究，正用一種“會呼吸”的迷你器官，為我們揭開嗅覺維持的分子密碼。

當(dāng)嗅覺神經(jīng)元“罷工”：從感冒到衰老的共同困擾

人類的嗅覺依賴于鼻腔內(nèi)的感覺嗅覺神經(jīng)元——這些高度特化的神經(jīng)細(xì)胞能捕捉空氣中的化學(xué)分子，并將信號傳遞至大腦。與大腦中其他神經(jīng)元不同，它們具有終身再生能力：無論是感染新冠病毒后的嗅覺喪失、長期接觸毒素，還是自然衰老導(dǎo)致的嗅覺退化，這些細(xì)胞都會不斷更新，試圖修復(fù)損傷。

但問題在于，如何讓這些“再生工廠”持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)？ 多年來，科學(xué)家對嗅覺神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控機(jī)制知之甚少。“最大的瓶頸是缺乏可靠的體外培養(yǎng)模型?！倍趴舜髮W(xué)感官生物學(xué)家廣中博明（Hiroaki Matsunami）解釋，“過去我們很難在實(shí)驗(yàn)室里讓嗅覺細(xì)胞存活并增殖，更別說觀察它們的再生過程了?！?/p>

意外誕生的“嗅覺類器官”：從“失誤”到突破

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在美國塔夫茨大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家布萊恩·林（Brian Lin）的實(shí)驗(yàn)室。他的團(tuán)隊(duì)原本計(jì)劃用標(biāo)準(zhǔn)的3D懸浮培養(yǎng)法培育小鼠嗅覺上皮類器官，卻因?qū)嶒?yàn)耗材短缺，意外使用了另一種非標(biāo)準(zhǔn)的貼壁培養(yǎng)皿。“當(dāng)時第一作者朱莉安娜·古楚諾·加梅羅（Juliana Gutschow Gameiro）說‘要不試試剩下的培養(yǎng)皿？’，結(jié)果這一試，竟成了。”林回憶道。

這些“不按套路出牌”的類器官，最終在貼壁條件下生長出了類似體內(nèi)嗅覺上皮的結(jié)構(gòu)。通過RNA測序和免疫染色，研究人員確認(rèn)其中包含了嗅覺神經(jīng)元的標(biāo)志性蛋白——這意味著，他們成功在體外復(fù)現(xiàn)了嗅覺上皮的部分關(guān)鍵功能。

休眠干細(xì)胞“覺醒”：嗅覺再生的隱藏“指揮官”

更令人驚喜的發(fā)現(xiàn)藏在類器官的細(xì)胞組成中。研究團(tuán)隊(duì)通過“命運(yùn)圖譜”技術(shù)追蹤了兩類已知的多能干細(xì)胞：休眠的水平基底細(xì)胞（HBCs）和球形基底細(xì)胞（GBCs）。此前的觀點(diǎn)認(rèn)為，GBCs是嗅覺神經(jīng)發(fā)生的主要“生產(chǎn)者”，而HBCs僅在組織損傷時被激活，平時處于“休眠”狀態(tài)。

但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顛覆了這一認(rèn)知：當(dāng)研究人員選擇性耗盡HBCs后，類器官中的新生神經(jīng)元數(shù)量顯著減少；相反，GBCs即使單獨(dú)存在，也無法獨(dú)立維持持續(xù)的神經(jīng)發(fā)生?！斑@說明HBCs并非‘旁觀者’，而是嗅覺再生的‘支持者’?！?/strong>布萊恩·林解釋，“它們可能通過分泌信號分子（如Notch、Wnt通路相關(guān)因子），為GBCs和神經(jīng)元提供生存所需的微環(huán)境?！?/p>

從類器官到療法：嗅覺修復(fù)的新方向

盡管這一模型仍存在局限（例如缺乏成熟嗅覺神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的支持），但廣中博明認(rèn)為其意義重大：“這是首個能在體外部分模擬嗅覺上皮生態(tài)的模型，為研究神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了‘活體實(shí)驗(yàn)室’?！?/strong>

目前，布萊恩·林團(tuán)隊(duì)正致力于優(yōu)化模型，目標(biāo)是構(gòu)建更接近人類嗅覺上皮的類器官?！拔覀冃枰尤敫嗉?xì)胞類型（如支持神經(jīng)元的膠質(zhì)細(xì)胞），并嘗試用人類細(xì)胞重編程技術(shù)復(fù)現(xiàn)這一過程?！彼f，“未來，若能明確HBCs與GBCs之間的‘對話密碼’，或許能開發(fā)出針對嗅覺喪失的藥物——無論是新冠后遺癥、衰老還是神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致的嗅覺損傷。”

氣味里的科學(xué)，從未停止“生長”

從意外培養(yǎng)出的類器官，到休眠干細(xì)胞的“新身份”，這項(xiàng)研究不僅解碼了嗅覺維持的細(xì)胞機(jī)制，更展現(xiàn)了科學(xué)探索中“失誤”的價(jià)值——正如布萊恩·林所說：“當(dāng)你想研究‘日常’時，有時候需要一點(diǎn)‘意外’來打破常規(guī)。”

或許不久的將來，當(dāng)我們再次聞到雨后青草香時，不僅能回憶起童年，還能感謝這些在實(shí)驗(yàn)室里“默默工作”的微型嗅覺器官——它們正用科學(xué)的“嗅覺”，為我們找回失去的感知世界的能力。

參考文獻(xiàn)：

1、Gameiro JG, et al. Quiescent horizontal basal stem cells act as a niche for olfactory neurogenesis in a mouse 3D organoid model. Cell Rep Methods. 2025;5(6):101055.

2、Schwob JE, et al. Stem and progenitor cells of the mammalian olfactory epithelium: Taking poietic license. J Comp Neurol. 2017;525(4):1034-1054.

3、Ren W, et al. Expansion of murine and human olfactory epithelium/mucosa colonies and generation of mature olfactory sensory neurons under chemically defined conditions. Theranostics. 2021;11(2):684-699.

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