文 | 追問nextquestion，作者 | Author Gy?rgy Buzsáki（紐約大學醫(yī)學院Biggs神經(jīng)科學教授；美國科學院院士）

主要研究興趣是“神經(jīng)語法”（neural syntax），即分離的神經(jīng)信息是如何被神經(jīng)元節(jié)律組織起來，從而支持認知功能的。他是神經(jīng)振蕩領(lǐng)域眾多奠基性文章的作者，他厘清了海馬θ波、伽馬振蕩和尖波（及其相關(guān)快速振蕩）的細胞-突觸學基礎(chǔ)，并闡明了這些振蕩之間以及它們與行為和睡眠之間的聯(lián)系。他率先證明了GABA能中間神經(jīng)元在網(wǎng)絡(luò)振蕩中的作用。他最具影響力的研究莫過于“記憶痕跡鞏固的雙階段模型”，該模型揭示了在學習過程中，經(jīng)新皮層調(diào)控的信息會短暫地改變海馬網(wǎng)絡(luò)，而后在睡眠期的尖波-漣漪活動中被重新激活并得到鞏固。Buzsáki還發(fā)現(xiàn)，即便在外界環(huán)境信號不變的情況下，皮層回路仍會持續(xù)自發(fā)地生成自組織的細胞集合序列，這一結(jié)論為認知功能的神經(jīng)元集合理論提供了重要佐證。他的實驗顯示，偏態(tài)放電率分布有助于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)保持魯棒性、敏感度、可塑性和穩(wěn)定性。在技術(shù)創(chuàng)新方面，他也做出了開創(chuàng)性貢獻，例如利用硅芯片進行大規(guī)模記錄的方法，以及可用于動物及病患的有機柔性電極系統(tǒng)NeuroGrid。其著作Rhythms of Brain是該領(lǐng)域的經(jīng)典之作，此外還著有The Brain From Inside Out。

我很幸運能夠成為海馬體研究故事的一部分。雖然沒能參與它最初的萌芽，但也陪它走過了幾十年。能在這個領(lǐng)域工作，是我的莫大榮幸。正如我接下來要講述的，科學是由科學家共同造就的。在過去的歲月里，我最激烈的競爭對手，最終成了我親密的朋友。我希望海馬體研究領(lǐng)域能永遠保持這種氛圍。

01 引言

通常，只有在回頭反思時，發(fā)現(xiàn)才真正成為“發(fā)現(xiàn)”——當科學共同體認可某些關(guān)鍵的觀察和洞見，并賦予它們名稱和時間標記時。盡管有些事件被稱為里程碑，但科學的進步本質(zhì)上是循序漸進的。很難指出哪個重要的科學見解是憑空出現(xiàn)、毫無根基的。第一人稱的回憶往往并不可靠。我們很難準確追溯記憶的起點，甚至常常需要確認一個想法究竟是自己的，還是在不知不覺中潛入了我們的思維。

每一位投身于我們熱愛的海馬體研究領(lǐng)域的人都深知，記憶是最不可靠的存在。當我們回顧人生經(jīng)歷時，過去的片段不可避免地與上一次、乃至這一次的回憶交織在一起。豪爾赫·路易斯·博爾赫斯（Jorge Luis Borges）曾以詩意的方式道出這一真理：“當我們記住某件事時，我們記住的是它本身，還是我們上次記住它的情景？”（摘自Funes the Memorious）。因此，我們引以為傲的成就，往往在自己與同事眼中并不相同，這也不足為奇。正因如此，與其講述我的“重大發(fā)現(xiàn)”，我更愿意分享一些我年輕時在海馬體研究領(lǐng)域冒險的故事。

02 前饋、反饋以及多城市的旅程

我接受了人生中第一個（也是當時唯一一個）在美國工作的邀請——來自得克薩斯大學圣安東尼奧分校（UTSA）健康科學中心的Eduardo Eidelberg教授，他是一位神經(jīng)外科醫(yī)生兼脊髓專家。當我向他概述我對于海馬的宏大的研究計劃時，他微微點頭，卻提醒我：“年輕人，你唯一能證明的，就是Ramón y Cajal*是對的?！?對我而言，這倒不算是令人失望的結(jié)果。

?Ramón y Cajal：西班牙神經(jīng)科學家，被譽為“現(xiàn)代神經(jīng)科學之父”，因提出神經(jīng)元學說（Neuron Doctrine）而獲得1906年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他的理論神經(jīng)元學說（Neuron Doctrine）的核心觀點是：一、神經(jīng)系統(tǒng)由獨立的神經(jīng)元組成，它們是離散的個體細胞，而非像之前認為的那樣連成一片。二、神經(jīng)元通過突觸相互通信，而不是直接相連的“連續(xù)網(wǎng)絡(luò)”。三、信息沿著神經(jīng)元單向傳遞（樹突 → 細胞體 → 軸突）。本文作者的目標是研究抑制性中間神經(jīng)元的作用，而這正是在Cajal的神經(jīng)元學說之上進一步驗證和擴展他的理論。圖源：Cordon Press

我繼續(xù)我在匈牙利佩奇市（Pécs）展開的研究工作（Buzsáki & Czéh, 1981），尋找海馬體中前饋抑制的證據(jù)。實際上，反饋與前饋控制的概念早已深植于我的腦內(nèi)，這源自我年少時作為無線電愛好者的經(jīng)歷——當時，我曾嘗試為短波無線電發(fā)射機的調(diào)諧振蕩器穩(wěn)定頻率。此外，在一個壓抑的政權(quán)下生活，也讓我對“抑制”這一概念本身著迷。

Fox和Ranck Jr.（1975）曾假設(shè)，那些在海馬體中快速放電的細胞是抑制性中間神經(jīng)元。而我的目標就是記錄這些被推測為抑制性的細胞，并證明它們會在顆粒細胞（granule cells）或錐體細胞（pyramidal cells）激活之前做出反應(yīng)。

花了好些時候，我才把實驗室設(shè)備湊齊。但我在幾周內(nèi)就讓實驗室運行起來。我的妻子最開始被匈牙利當局“扣留”在國內(nèi)。我獨自一人在美國，下定決心要找到中間神經(jīng)元。為了減輕孤獨感，我制定了最簡單的日程安排：早晨步行去實驗室，長時間工作，晚上回家睡覺。

1980年的圣誕節(jié)前夜，我發(fā)現(xiàn)了四個漂亮的推測性中間神經(jīng)元（putative interneurons），它們在錐體細胞群體放電前2-3毫秒搶先放電。那個瞬間，我欣喜若狂，以至于把膠片過度顯影，結(jié)果上面記錄的尖峰信號幾乎難以辨認。為了讓今天的讀者更好的理解，我做一些補充說明：這些誘發(fā)的反應(yīng)顯示在示波器屏幕（oscilloscope screen）上，為了記錄，我們只能用相機實時拍照留證。

接下來的幾個月，我繼續(xù)追蹤這些中間神經(jīng)元。我發(fā)現(xiàn)它們與θ波同步地以節(jié)律性放電。我收集到有力的證據(jù)表明，興奮性輸入既會興奮中間神經(jīng)元，也會興奮椎體神經(jīng)元。然而，由于中間神經(jīng)元的突觸傳遞更強，或者其膜的充電速度更快，它們會率先放電，從而抑制或延遲其所支配的椎體神經(jīng)元的放電。這些數(shù)據(jù)明確支持了前饋抑制（feed-forward inhibition）的存在。

?圖：右圖，前饋抑制（feed-forward inhibition）是指，通過抑制拮抗通路的活動來加強當前通路的活動強度。也就是我在激活 A 的同時，抑制 B。左圖，反饋抑制（feedback inhibition）則是機體為了避免激活強度過大或者激活持續(xù)時間過長，會在激活某一通路的同時，返回一個抑制信號，將激活水平維持在一定強度或控制激活的時長。也就是自己抑制自己?；疑珵槠又饕毎?；紅色為興奮性突觸；藍色為抑制性突觸。圖源：Isaacson, Jeffry S., and Massimo Scanziani. "How inhibition shapes cortical activity." Neuron 72.2 (2011): 231-243.

此外，我還發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合纖維刺激*激活中間神經(jīng)元，會削弱內(nèi)嗅皮層（entorhinal）輸入誘發(fā)的反應(yīng)，這表明海馬體CA3區(qū)域和內(nèi)嗅皮層的傳入信號（entorhinal afferent），會對海馬體CA1 錐體細胞的調(diào)控上形成某種競爭。

* 聯(lián)合纖維（commissural fiber）在海馬體中連接左右半球，通過跨側(cè)CA3→CA1傳遞信息，調(diào)節(jié)學習和記憶，而聯(lián)合纖維刺激（commissural stimulation）則用于研究這些信息傳遞過程及其對神經(jīng)元活動的影響，特別是前饋抑制機制。

最后，我的研究還發(fā)現(xiàn)，對內(nèi)嗅輸入進行高頻刺激后，中間神經(jīng)元對后續(xù)單脈沖（single pulses）的放電概率顯著增加，并可持續(xù)數(shù)小時——這首次證明了抑制的長期增強（LTP, long-term potentiation）。

在與Eduardo共同發(fā)表的論文中，我們總結(jié)道：海馬體中的中間神經(jīng)元可以被各種傳入輸入直接驅(qū)動。因此，椎體神經(jīng)元可能以前饋方式被抑制。此外，傳入海馬體的輸入同時支配中間神經(jīng)元和椎體神經(jīng)元，而椎體神經(jīng)元的興奮性取決于這兩種細胞類型的輸入強度的相對比例。

?Gy?rgy Buzsáki。圖源：https://med.nyu.edu/faculty/gyorgy-buzsaki

1981年夏天，我駕車前往加利福尼亞，中途在亞利桑那州的圖森停留。出發(fā)前，我給幾位在文獻中久仰大名的神經(jīng)科學家寫了信，禮貌詢問是否可以拜訪他們的實驗室。

在圖森，我的接待人是亞利桑那大學生理學系的教授Doug Stuart，他專攻運動控制和肌肉疲勞，這與他本人曾是跳高運動員的經(jīng)歷不無關(guān)系。1954年，他還代表加拿大參加了在溫哥華舉行的大英帝國及英聯(lián)邦運動會。

Doug向我介紹了解剖學教授Jay B. Angevine，他對海馬體中的成年神經(jīng)發(fā)生（adult neurogenesis）頗感興趣。但最讓我驚訝的是，在實驗室里，他的腰間竟然佩戴著一把槍。原來，Jay還是一名兼職副警長。這讓我意識到，神經(jīng)科學家不僅探索大腦的奧秘，還常常擁有各種意想不到的身份和經(jīng)歷。

從炎熱的山區(qū)來到圣迭戈，就像是升入天堂。我拜訪了布朗克斯退伍軍人管理醫(yī)院的Larry Squire和Stuart Zola-Morgan，以及索爾克研究所的Max Cowan，他向我介紹了Larry Swanson和David Amaral。圣迭戈的神經(jīng)科學家密度之高令我震撼。

這次旅程的科學亮點當屬加州大學歐文分校。Jim McGaugh和Charles（Chuck）Ribak各自邀請我做了一場講座（提醒一下：當時我還只是一個來自鐵幕后的博士后）。Jim還安排我們住在豪華的拉古納海灘酒店，并邀請我們到他家共進晚餐，我們在那里見到了他來自巴西的終生好友Ivan Izquierdo。幾年前，Jim和他的妻子Becky也曾到匈牙利拜訪過我們。

在解剖學系的研討會上，我的前饋抑制觀點遭到了強烈反對。諷刺的是，生理學專家們堅持認為，只有生理學數(shù)據(jù)難以令人信服，還需要解剖學證據(jù)。我們的激烈辯論激發(fā)Chuck在接下來的幾年里，與我在佩奇的同事László Seress攜手合作，致力于為前饋抑制提供所需的結(jié)構(gòu)性證據(jù)（structural evidence）。

這次旅程的最后一站是舊金山地區(qū)。在加州大學伯克利分校的講座上，只有六位聽眾，其中包括嗅覺生理學家Walter Freeman、正在訪問伯克利的“味覺厭惡學習”（即加西亞效應(yīng)，Garcia effect）發(fā)現(xiàn)者John Garcia、神經(jīng)可塑性研究的先驅(qū)MarkRosenzweig，以及我的東道主JoeMartinez和他的兩名學生。我提醒自己：質(zhì)量勝于數(shù)量。

順便一提，我從Jim McGaugh那里得知，John Garcia曾被他的導師Edward Tolman認為是“無可救藥”的學生。在加州大學伯克利分校的草坪上，我與這位曾是農(nóng)民、機械師、士兵，并通過G.I.法案資助入學的伯克利大學輟學生共進午餐，并就學習形式（forms of learning）進行了長時間，生動的討論。他在沒有博士學位的情況下，就在Science上發(fā)表了關(guān)于條件性味覺厭惡效應(yīng)（conditioned taste aversion effect）的第一篇論文。聽了他的故事，我告訴自己，永遠不要對學生做出過早的判斷。

?圖：John Garcia，美國心理學家。

我們還開車前往斯坦福大學拜訪Richard Thompson，他是當時學習與記憶領(lǐng)域一位重要的神經(jīng)生理學家。他很友好地邀請我以博士后的身份加入他的實驗室，但從技術(shù)復雜性上看，我認為他的實驗室有些令人失望。此外，我渴望在行為動物（behaving animal）中找到前饋抑制的證據(jù)，而我在圣安東尼奧的所有實驗都是在麻醉的大鼠身上進行的。

幸運的是，Brian Bland邀請我去他位于加拿大卡爾加里的新實驗室，共同開展海馬體研究。Brian剛從挪威奧斯陸的Per Andersen實驗室歸來，干勁十足，想法多多。我的妻子最終獲得了匈牙利的出境簽證，可以與我一起前往德克薩斯州。我們從圣安東尼奧開車到加拿大，并在感恩節(jié)當天抵達卡爾加里。我們在Bland家住了幾天。長途駕駛后疲憊不堪的我們第二天睡到很晚，結(jié)果我未來的博士后導師竟然把早餐端到我們的床邊?。ㄗx到這段文字的博士后們，恐怕沒有類似的經(jīng)歷吧？）

然而，就在那天晚些時候，Brian告訴我一個壞消息。阿爾伯塔遺產(chǎn)基金會的資金已經(jīng)耗盡，博士后項目也被終止。簡單來說，我失去了資助。但我并沒有驚慌。我對不確定性習以為常，更重要的是，我還年輕。我計劃在Brian和我認識的人中聯(lián)系盡可能多的加拿大神經(jīng)科學家詢問合作可能性。沒想到，我打的第一個也是唯一一個電話，就解決了問題——對方是我在東德認識的Case Vanderwolf，他是Brian的導師。Case說他的資助可以支付我三個月的工資。于是，我們重新上了那輛破舊的車，沿著加拿大橫貫公路驅(qū)車五天，從卡爾加里開到安大略省倫敦市。一路上，修車用掉我不少時間。

位于倫敦市的西安大略大學的Case Vanderwolf，是海馬體θ波振蕩研究領(lǐng)域的大師。那個學期他忙于教學，給了我完全自由的研究空間。Case那年沒有學生，只有一位技術(shù)員，于是我是實驗室里唯一的博士后。他的實驗室里有一臺筆式記錄腦電圖設(shè)備、兩臺示波器、刺激器，以及一臺最珍貴的四通道調(diào)頻磁帶錄音機。幸運的是，心理學學生實驗室里有更多設(shè)備，其中一些我可以借用。

?圖：Case Vanderwolf，最早研究可觀察的運動活動與腦電波之間相關(guān)性的研究人員之一。著有An Odyssey Through the Brain, Behavior and Mind and The Evolving Brain: The Mind and the Neural Control of Behavior。圖源：Obituary: Cornelius H. Vanderwolf

我已經(jīng)從Eidelberg那里學會了如何削尖和絕緣鎢微絲；我只需要用清漆對電極進行絕緣，并制作一個阻抗計和一個微驅(qū)動裝置，以記錄行為大鼠的單一神經(jīng)元活動。我想擴展我在麻醉大鼠中的發(fā)現(xiàn)，研究θ波與單一神經(jīng)元之間的相關(guān)性。這正是我當時所做的工作。由于我始終在監(jiān)聽記錄到的尖峰活動聲音，我很快便學會了實時區(qū)分高音調(diào)、快速放電的中間神經(jīng)元和錐體細胞。我也由此再次驗證，聯(lián)合纖維和內(nèi)嗅通路都能通過“前饋激活”方式先觸發(fā)中間神經(jīng)元。

回到匈牙利后，我受邀撰寫一篇關(guān)于抑制形式的綜述。對我來說，這是極高的榮譽，因為在當時綜述文章只能由期刊編輯特別邀請撰寫。在這篇綜述中，我總結(jié)道：“海馬體形成（hippocampal formation）的輸入同時支配（innervate）中間神經(jīng)元和椎體神經(jīng)元，而椎體神經(jīng)元的興奮性取決于這兩類細胞所接收輸入的相對強度。”

作為人工電刺激（artificial electric stimulation）實驗發(fā)現(xiàn)的擴展，我總結(jié)道：“來自隔區(qū)（septum）的節(jié)律性軀體前饋抑制與來自內(nèi)嗅皮層的遠端樹突興奮同步到達，而高幅度場θ波*則是由協(xié)同活躍的源與匯*（sources and sinks）產(chǎn)生。”我承認，后續(xù)實驗表明這一結(jié)論并不完全正確，但其基本原理依然成立。

*高幅度場θ波：指多個神經(jīng)元同步產(chǎn)生的、較強的4-8 Hz腦電波，通常在學習和記憶過程中出現(xiàn)。

源與匯：在電生理學中：Source（源） 指的是電流離開腦組織的地方（相當于電場的正極）。Sink（匯） 指的是電流進入腦組織的地方（相當于電場的負極）。這些源和匯是由于突觸活動導致的電流流動產(chǎn)生的。例如，當興奮性輸入到達樹突時，樹突可能是電流的匯，而胞體可能是電流的源。這意味著不同的腦區(qū)之間通過電流的流入和流出，形成了θ波這種節(jié)律性腦電活動?？梢园裺ource（源）想象成水流從噴泉噴出的地方，而sink（匯）就像水流匯聚的池塘。腦中的“源”就是電流從某個地方流出的區(qū)域，而“匯”就是電流流入的區(qū)域。當這些“源”和“匯”以協(xié)調(diào)的方式工作，就能形成大范圍的腦電波（比如θ波）。

在我們關(guān)于前饋抑制的論文發(fā)表不到一年后，加州大學舊金山分校的Roger Nicoll團隊報告說，在海馬切片中，順向刺激在CA1錐體細胞中誘發(fā)的IPSP（抑制性突觸后電位）振幅比逆向刺激更大，這是對前饋抑制的又一有力支持*。

*在這里，順向刺激（orthodromic stimulation）引發(fā)更大的IPSP，說明當輸入信號自然地到達CA1時，不僅直接興奮CA1錐體細胞，還同時強烈激活了抑制性中間神經(jīng)元，導致CA1的抑制性輸入增強。如果是逆向刺激（antidromic stimulation），它不會激活前饋回路，因此IPSP較小。所以，這個結(jié)果說明前饋抑制確實在CA1區(qū)發(fā)揮重要作用，控制信號的強度和節(jié)律。

隨著免疫細胞化學（immunocytochemical）技術(shù)的發(fā)展，研究者能夠準確鑒定中間神經(jīng)元，前饋抑制的解剖學證據(jù)也隨之得到了有力證實。至此，前饋抑制的存在被明確確立。如今，前饋抑制已成為神經(jīng)科學的標準術(shù)語，鮮有論文再去引用最早的相關(guān)文獻。

然而，令我深感榮幸的是，2020年我榮獲Ralph Gerard獎，頒獎詞這樣寫道：“在20世紀80年代初，作為一名年輕科學家，他提出了前饋抑制這一概念，而如今，這已被廣泛認可為神經(jīng)回路的重要特性?！盧oger Nicoll正是評審團成員之一，他依舊記得我的早期貢獻。對我而言，這比任何榮譽都更有意義。畢竟，在我們的職業(yè)生涯中，最高的榮譽莫過于得到那些我們敬仰的同行的認可。

03 抑制的作用

在幾十年的時間里，神經(jīng)科學家普遍認為抑制作用僅僅具有“廣義的抑制功能”，用來限制運動神經(jīng)元的過度放電。這種假設(shè)性的抑制來源被歸因于Renshaw細胞。

早在20世紀40年代，Birdsey Renshaw從腹內(nèi)側(cè)運動神經(jīng)元池（ventro-medial motor neuron pool）進行細胞外記錄，并觀察到在對腹根（ventral root）進行單次電刺激后，會出現(xiàn)高頻爆發(fā)放電。他推測，運動神經(jīng)元的軸突側(cè)支（axon collaterals）興奮了這些局部神經(jīng)元（因此被稱為中間神經(jīng)元），然后由它們的軸突回過頭來抑制運動神經(jīng)元。

當然，僅憑這一觀察結(jié)果，還不足以讓一個神經(jīng)元以發(fā)現(xiàn)者的名字命名，更不足以讓發(fā)現(xiàn)者躋身神經(jīng)科學名人堂。

?圖：Birdsey Renshaw，美國電生理學家和神經(jīng)科學家。圖源：Wikipedia

然而，一場悲劇改變了歷史。1948年，Renshaw一家感染了小兒麻痹癥（脊髓灰質(zhì)炎）。Birdsey和妻子在幾天內(nèi)相繼去世，留下了兩個年幼的兒子。

隨后，John Eccles爵士的團隊采用相同的實驗范式，但改為從運動神經(jīng)元進行細胞內(nèi)記錄，發(fā)現(xiàn)了顯著的超極化。他們將這一現(xiàn)象歸因于回返性抑制（recurrent）或“Renshaw抑制”，以紀念這位提出抑制回路的科學家。

?圖：超極化：Hyperpolarization，神經(jīng)元膜電位變得比靜息電位更負，這會抑制神經(jīng)元的興奮性，使其更難以產(chǎn)生動作電位（放電）。圖源：Wikipedia

Renshaw抑制，作為一種原理，對解釋很多大腦中的全局性現(xiàn)象有重要作用。例如，Douglas（1967）提出：“海馬體對感官知覺的抑制控制是由與類似Renshaw的中間神經(jīng)元形成興奮性突觸的纖維介導的，而這些中間神經(jīng)元隨后抑制相關(guān)感官通路的活動?！?/p>

同樣，海馬體的皮下調(diào)控也被認為由神秘的Renshaw細胞介導，而這些細胞常被視為Cajal所描述的*籃細胞（basket cells）的同義結(jié)構(gòu)（Douglas 1967；Grastyan et al. 1959；Kimble 1968）。

我認為，前饋抑制能更好地解釋這些全局現(xiàn)象。但在大多數(shù)研究人員，尤其是心理學家的觀念中，只有一種抑制（即前饋抑制）存在（Andersen, Eccles, and Loyning 1963；Eccles 1969；Kandel and Spencer 1961）。

在反饋抑制之外再引入前饋抑制，引發(fā)了關(guān)于不同類型的抑制性神經(jīng)元是否具有其他功能的討論。早在1983年，Ribak團隊就已經(jīng)探討過“五種類型的籃細胞”。

在接下來的十年里，對中間神經(jīng)元的研究主要集中于體外實驗，相關(guān)論文大量涌現(xiàn)。

1990年，Nobuaki Tamamaki訪問了我在 UCSD的實驗室，并告訴我有一個新的資助項目——“人類前沿科學計劃”（HFSP），其宗旨是支持國際合作。

我立即聯(lián)系了巴黎的Richard Miles、蘇黎世的Helmut Haas和布達佩斯的Tamás Freund，我們共同提交了一份關(guān)于海馬體中間神經(jīng)元的研究提案。由于HFSP當時宣傳力度不大，我們幸運地獲得了三年的資助。

在我們續(xù)約的努力中，IBM的Roger Traub加入了我們的團隊。我們互訪實驗室，交換學生和博士后，跨洲郵寄腦組織，并在年度會議上討論我們的進展（通常在加勒比海的大開曼島舉行）。我們的最后一次小組會議于1994年在法國科西嘉島舉行（由Yehezkel Ben-Ari組織）。

Tamás、Richard和我認為海馬體中間神經(jīng)元的研究已經(jīng)足夠成熟，需要一次綜合總結(jié)，尤其是在看到Peter Somogyi實驗室的進展后。這種愿望在我與Phil Schwartzkroin和Tamás Freund共同組織的第一屆中間神經(jīng)元會議上得到了推動。這是1995年在圣迭戈的SFN年會的附屬活動（衛(wèi)星活動），地點是在舊金山使命灣（Mission Bay）的一艘密西西比蒸汽船上。

Tamás和我撰寫的關(guān)于中間神經(jīng)元解剖學和生理學的文章越寫越長，我們考慮將其轉(zhuǎn)化為一本書。Hippocampus期刊的創(chuàng)刊編輯David Amaral向我們伸出橄欖枝，為我們提供了一整期期刊的頁面。

Tamás來到羅格斯大學與我一起工作了一個月，我們夜以繼日地工作，以趕上緊迫的截止日期。Wiley出版社為SFN會議帶來了400本期刊和大幅彩色海報，上面印有我們的封面設(shè)計，用于推廣該期刊。所有期刊和海報在兩天內(nèi)售罄，我們的專題文章成為了被廣泛引用的經(jīng)典文獻。中間神經(jīng)元研究進入了成熟期。

?圖：Hippocampus: Volume 6, Issue 4，圖源：https://onlinelibrary.wiley.com/

在專題文章中，我們探討了中間神經(jīng)元的多種功能，包括從調(diào)控興奮性活動（excitation）、精確控制尖峰時序（spike timing）到支持神經(jīng)振蕩（oscillations），以及一些非傳統(tǒng)的觀點。

由于所有神經(jīng)振蕩都以抑制為基礎(chǔ)，對錐體細胞活動的抑制性分割可以創(chuàng)建時間框架，用于將尖峰活動解析和分塊為細胞集合及其序列，從而在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間實現(xiàn)神經(jīng)信息的有效交換。

抑制的解析和分塊功能，就像是一套“語法規(guī)則”，決定了神經(jīng)元群如何組合，以及它們在時間上的激活順序，使得信息傳遞變得有序，并形成層次結(jié)構(gòu)。想要讓這種“語法”保持足夠靈活，就需要具備成分多樣性，這可能也是抑制性神經(jīng)元種類繁多的原因。在神經(jīng)元分子分類尚未成為可能之前，Richard Miles就曾提出疑問：“海馬體中到底有多少種抑制性細胞的亞型？”

我們的綜述得出的結(jié)論是：“不同的海馬中間神經(jīng)元群體可以通過表達不同組合的遞質(zhì)受體，以允許抑制細胞活動與不同行為狀態(tài)的計算需求之間進行非常精細的匹配，從而實現(xiàn)對興奮性活動的高度靈活控制。”

這一信息在當時和今天同樣重要。通過抑制相互作用的神經(jīng)元可以生成比單純興奮作用高出幾個數(shù)量級的變化。此外，抑制作用可以選擇性地針對錐體細胞的不同體樹突區(qū)域，并瞬間改變它們的整合和計算能力。

04 名字里的故事：伽馬震蕩

前饋抑制和反饋抑制如何影響多種腦節(jié)律，幾十年來一直是神經(jīng)科學研究的核心議題，伽馬振蕩（gamma oscillations）也不例外。

根據(jù)對推測為中間神經(jīng)元的細胞外記錄，早已有研究提出抑制在伽馬波中的關(guān)鍵作用。而關(guān)于IPSP（抑制性突觸后電位）及籃細胞在節(jié)律調(diào)控中的作用，決定性證據(jù)則來自體內(nèi)記錄（vivo recordings）、免疫細胞化學鑒定，以及通過細胞內(nèi)記錄重建籃細胞軸突的研究。

當我們撰寫關(guān)于伽馬振蕩的綜述時，我們想追溯“伽馬”這個術(shù)語的起源。重建神經(jīng)科學的歷史并非易事，探尋“伽馬振蕩”術(shù)語的起源也不例外。

阿爾法（alpha）和貝塔（beta）振蕩的術(shù)語早已被創(chuàng)造出來?！百ゑR節(jié)律”這一組合在20世紀80年代開始流行。由于Walter Freeman曾發(fā)表過幾篇關(guān)于嗅球伽馬振蕩的論文，我發(fā)郵件問他。Walter回復說：“這是我在1980年創(chuàng)造的術(shù)語，當時流行的說法是‘40Hz’?！?/p>

“40Hz”振蕩最早被視為某種“認知節(jié)律”的可能性，或許起源于Henri Gastaut的觀察。他描述了經(jīng)過訓練的瑜伽士（yogis）在三摩地狀態(tài)下頭皮腦電圖中出現(xiàn)的高振幅、40Hz的節(jié)律性波列[Das and Gastaut, 1955]。

?Walter Freeman，圖源：news.berkeley.edu

那時，Steve Bressler剛開始在我的實驗室進行研究生工作，于是我讓他進行文獻搜索，記錄嗅球（OB）頻率和大小之間的反比關(guān)系。Berger發(fā)明了“阿爾法（alpha）”這個術(shù)語。有人創(chuàng)造了“貝塔（beta）”（我不記得是誰了）。按照粒子物理學的類比，接下來的命名應(yīng)該是“伽馬（gamma）”。我發(fā)現(xiàn)之前在腦電圖研究中沒有使用過“伽馬”這個術(shù)語，于是Steve和我決定用這個名稱。

我們將手稿提交給EEG期刊的長期編輯Mollie Brazier。她回信說，她會將這個術(shù)語提交給國際腦電圖學會的命名委員會。一個月后，她通知我們，委員會拒絕認可這個用法，因此如果我們不移除“伽馬”這個術(shù)語，她就不會發(fā)表這篇論文。

Steve需要發(fā)表論文來獲得資助，所以我們遵從了她的建議。然而，當論文發(fā)表時（Bressler and Freeman, 1980），標題中的“伽馬節(jié)律”仍然保留了下來。我忘了刪除這個術(shù)語，而沒有人注意到——包括Mollie。這就是“伽馬”第一次出現(xiàn)在文獻中的過程。

之后，我在講座中繼續(xù)使用“伽馬”這個術(shù)語，并強調(diào)它代表的是一個范圍，而不是單一頻率。最終，這個術(shù)語流行了起來。就像許多科學領(lǐng)域的成功發(fā)展一樣，現(xiàn)在幾乎沒有人知道它的起源。

——引自我與WF的電子郵件通信，2011.4.3

后來，我收到了Steve Bressler寄來的原始提交手稿的副本，他保存了這份手稿超過30年。標題確實寫著：“EEG伽馬波：貓、兔子和大鼠嗅覺系統(tǒng)腦電圖的頻率分析?！?/p>

當我閱讀時，我發(fā)現(xiàn)，在Bressler和Freeman手稿的引言中，作者承認：“‘伽馬波’這一術(shù)語由Jasper和Andrews用來描述人類腦電圖中35–45Hz的低振幅、類貝塔波”（Jasper and Andrews, 1938）。Nihil sub sole novum（“太陽底下無新事”）。

Walter的記憶欺騙了他。但他并不是唯一一個被記憶欺騙的人。

在我自己的演講中，我經(jīng)常提到自己證明了抑制對伽馬振蕩的關(guān)鍵作用，并展示了我們論文中的令人信服的圖表（Buzsáki, Leung, and Vanderwolf, 1983）。然而，當我想直接引用我們發(fā)表的文章時，我發(fā)現(xiàn)“伽馬振蕩”這個術(shù)語根本沒有被提到。相反，我們用的是“海馬快速波”這個術(shù)語。我的記憶也欺騙了我。

05 LTP為什么叫LTP

容我先談一段舊事。1980年，我在布達佩斯參加國際生理科學聯(lián)合會（IUPS）會議，并首次見到了Per Andersen。他向我介紹了Carol Barnes。當時，Carol正與Bruce McNaughton在奧斯陸，與他一起進行學術(shù)休假期間的研究合作。

我邀請Carol去一家表演吉普賽音樂的餐廳共進晚餐。Carol帶了兩位紳士一同前來。在介紹時，我沒能聽清他們的名字。席間，他們問起我的研究，我向他們解釋，我剛剛完成了一項關(guān)于CA1聯(lián)合輸入LTP的實驗。

我禮貌地詢問他們是否熟悉LTP及相關(guān)的可塑性現(xiàn)象。這時，Carol澄清說她的朋友是Tim Bliss和Graham Goddard（Carol是Graham的學生）。可以想象，能與這兩位學術(shù)界的巨匠見面，我當時又尷尬又驚喜。

時間快進到幾年后。1987年，第二屆世界神經(jīng)科學大會（IBRO）在布達佩斯舉行，我與Helmut Haas決定在我的家鄉(xiāng)佩奇（Pécs）組織一場與大會相關(guān)的衛(wèi)星會議。

這是一場以“海馬體突觸可塑性”為主題的大型會議，匯聚了幾乎所有該領(lǐng)域的重要研究者。原定的演講嘉賓之一是Graham Goddard，但年初他在新西蘭的Arthur's Pass國家公園，試圖跨越一條因風暴而水位暴漲的河流時，不幸溺亡。

Graham當時年僅48歲，因發(fā)現(xiàn)“點燃現(xiàn)象”而享有盛名。Helmut和我決定將這場衛(wèi)星會議作為對他的紀念，并邀請他的好友Tim Bliss發(fā)表專題演講，以此向他致敬。

*點燃現(xiàn)象：Graham Goddard在1967年發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)可塑性現(xiàn)象，指的是反復給予大腦低強度的電刺激后，神經(jīng)元的興奮性會逐漸增強，最終可能發(fā)展為癲癇樣發(fā)作。就像一個人開始時對某種刺激不敏感，但不斷接受相同刺激后，會變得越來越敏感，最終即使沒有外部刺激，也會表現(xiàn)出強烈的反應(yīng)。大腦的點燃現(xiàn)象類似于這種“逐步強化”的過程。

Tim在發(fā)言中，滿懷情感地談起不同類型的可塑性及其與癲癇的關(guān)系。他說，他并不喜歡自己創(chuàng)造的術(shù)語LLP（長期增強，long-lasting potentiation），因為它讀起來過于拗口。相比之下，Graham提出的LTP（長時程增強，long-term potentiation）要順口得多。Tim提議將LLP改為LTP，以紀念Graham Goddard。LTP也因此成為了標準術(shù)語。這一難忘的時刻，讓我們覺得，為組織佩奇衛(wèi)星會議所做的所有努力都值得了。如今，神經(jīng)科學的學生也只知道LTP，而不知LLP的故事了。

?長時程增強（LTP）是指在突觸經(jīng)過高頻刺激后，突觸強度的一種持久性增加。長時程增強的研究通常在海馬體的切片上進行。在這些研究中，從細胞中進行的電記錄被繪制在如圖所示的圖表中。此圖表比較了經(jīng)過 LTP 的突觸和未經(jīng)過 LTP 的突觸對刺激的反應(yīng)。經(jīng)過 LTP 的突觸對刺激的電反應(yīng)通常比其他突觸更強。圖源：Wikipedia

06 從尖波漣漪到記憶鞏固

在Case Vanderwolf的實驗室研究自由活動的動物時，我意外收獲了另一個發(fā)現(xiàn)。在單單位記錄（single-unit recordings）的時代，最重要的工具不是儀器，而是人的耳朵。耳朵就像一個傅里葉分析儀，經(jīng)驗豐富的研究者僅憑聽覺就能察覺到最細微的變化。

我注意到，當實驗鼠獲得大量水作為獎勵，或長時間靜止時，偶爾會響起一種特別響亮的聲音。我決定深入研究這個現(xiàn)象。

首先，我需要排除外部噪聲和肌肉偽跡（muscle artifacts）。示波器屏幕上出現(xiàn)的信號模式表明，這實際上是由大量神經(jīng)元同時放電產(chǎn)生的群體放電現(xiàn)象。

為進一步研究，我使用固定電極和可移動微電極，繪制了該放電事件的深度分布圖。結(jié)果顯示，尖峰活動伴隨著CA1放射層（stratum radiatum）中的大幅負波，其深度分布與聯(lián)合纖維誘發(fā)反應(yīng)的分布幾乎完全一致。

在切除隔區(qū)和內(nèi)嗅皮層后，我發(fā)現(xiàn)這種活動模式源自CA3神經(jīng)元的反復興奮性側(cè)支（recurrent excitatory collaterals），是一種內(nèi)源性神經(jīng)活動。我將其命名為“尖波”（sharp wave），并開始思考這樣大規(guī)模的群體放電究竟有何作用。

大腦不會無緣無故地產(chǎn)生如此強烈的神經(jīng)活動，一定有其特殊的功能。我最初的猜想是，它可能是一種教學信號*，用于誘導新皮層的可塑性，或許這正是LTP在體內(nèi)的具體表現(xiàn)。畢竟，在切片實驗中，短暫的200Hz刺激通常被用作誘導LTP的標準脈沖序列。

*教學信號：在神經(jīng)科學中通常指的是一種用于引導神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學習和塑造突觸連接的特殊信號。它類似于生物系統(tǒng)中的“監(jiān)督信號”，可以促進突觸可塑性，幫助神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整自身的連接模式。

我第一次向他人提及尖波與可塑性可能存在關(guān)聯(lián)時，聽者正是諾貝爾獎得主David Hubel。Hubel教授當時來我們系訪問，Case帶他參觀了我的實驗室。他親眼看到并聽到實驗鼠體內(nèi)的尖波爆發(fā)后，評論道：“如果這不是癲癇活動，那它一定很重要?！彼脑捊o了我極大的動力。

我沒有分別撰寫關(guān)于θ波、伽馬波和尖波的三篇論文，而是將這三個相互關(guān)聯(lián)的研究整合成了一篇長文，并附上了21幅圖表。論文被接受后，我將手稿寄給了當時在多倫多做博士后的 Shinya Suzuki。他沒多久就回傳給我一張來自O(shè)’Keefe和Nadel著作中的圖。那圖里，展示了一種與尖波爆發(fā)（sharp wave burst）相似的模式，而他們將其稱為“漣漪”（ripple）。

因此，在我后來的論文中，我將其稱為“尖波-漣漪”（SPW-R），并認識到這是一種復合現(xiàn)象：來自CA3的興奮性輸入在CA1放射層引發(fā)一個匯點（即尖波）；隨后，錐體細胞和中間神經(jīng)元的強烈興奮引發(fā)了一種短暫的快速振蕩（即漣漪）。為全面揭示這一現(xiàn)象，許多實驗室經(jīng)過多年深入研究，才逐漸勾勒出更清晰的全貌。

?圖：記錄于CA3的尖波-漣漪示例。圖源：Wikipedia

快進十年。在Rusty Gage的全力支持下，我成為了UCSD的一名獨立研究員，并申請了許多資助，但全部遭到拒絕。盡管感到絕望，但也偶有亮光閃現(xiàn)。

我研究了一種去神經(jīng)支配的海馬體制備（通過穹隆傘切除實現(xiàn)），以誘發(fā)自發(fā)性癲癇樣尖峰波。

當海馬去除皮下神經(jīng)支配后，尖波-漣漪（SPW-Rs）被轉(zhuǎn)化為大幅度的間歇性尖峰波。同時，當我用單一脈沖刺激內(nèi)嗅輸入時，會誘發(fā)一種帶有多個群體尖峰的獨特時空事件。這些事件可以通過沿海馬體長軸植入的8或12個記錄點進行系統(tǒng)研究。

在高頻刺激內(nèi)嗅輸入后，響應(yīng)幅度并未只是均勻增加，而是出現(xiàn)了一種全新的、獨特的時空模式。令人意外的是，CA1區(qū)域自發(fā)出現(xiàn)的群體事件（即“夸大的”尖波-漣漪，SPW-Rs），與這些誘發(fā)反應(yīng)幾乎完全一致，唯一的差別在于，這些自發(fā)的CA1事件之前并沒有沒有先激活齒狀回。

當反轉(zhuǎn)刺激極性并激活一組不同的穿通纖維軸突時，又引發(fā)了另一種獨特的時空自發(fā)事件模式。值得注意的是，這些重復出現(xiàn)的自發(fā)模式僅在靜止狀態(tài)和非快速眼動（non-REM）睡眠期間觀察到——這兩種腦狀態(tài)都為SPW-Rs的產(chǎn)生提供了有利條件。

我確信自己正在發(fā)現(xiàn)一些基本原理。這種現(xiàn)象似乎提供了一個可能的模型，展示了學習和記憶過程中可能發(fā)生的機制。

在學習階段，新皮層的信息會改變CA3回饋系統(tǒng)中的突觸連接；而在離線腦狀態(tài)中，自發(fā)的 SPW-Rs會反復重現(xiàn)新形成的神經(jīng)活動模式。這種由“學習”與“鞏固”構(gòu)成的兩階段過程，為情景記憶在單次經(jīng)歷后如何得以長期存儲提供了一個可能解釋。

?圖：海馬體記憶學習與鞏固兩階段模型，Buzsáki, Gy?rgy. "Two-stage model of memory trace formation: a role for “noisy” brain states." Neuroscience 31.3 (1989): 551-570.

我將數(shù)據(jù)展示給我的同事、UCSD的生理學家Phil Groves（以及Ted Bullock）。Phil對這些數(shù)據(jù)感到非常興奮，于是安排了在下一周舉行的一次即興研討會。

在研討會上，我用黑板詳細講解了我提出的兩階段記憶模型。小規(guī)模的聽眾包括Phil、Reggie Bickford、Bob Livingston、Pat Churchland、新到任的Terry Sejnowski、Steve Hillyard，以及Francis Crick（Rusty當時不在）。

我們的討論從上午10點一直持續(xù)到午餐時間，既令人振奮，又充滿啟發(fā)。我知道必須將這一發(fā)現(xiàn)記錄下來，盡管并不確定以何種形式。Pat Churchland建議我撰寫一篇綜述文章，最終我完成了這篇文章（Buzsáki, 1989）。此外，她和 Terry 還慷慨地在他們即將出版的著作The Computational Brain中專門為“兩階段模型”提供了一個章節(jié)。

當然，若想真正印證這套理論，缺的還是清晰的神經(jīng)元層面的直接證據(jù)。在我搬到羅格斯大學后不久，遇到了來自密歇根大學的硅探針發(fā)明者Ken Wise。我們聯(lián)手設(shè)計了一款擁有24 個記錄點、6根探針的多點探針，能夠同時記錄多達50個神經(jīng)元的活動，并確認漣漪是錐體細胞與快速放電中間神經(jīng)元之間的一種競爭現(xiàn)象（Buzsáki et al., 1992）。

真正的挑戰(zhàn)在于數(shù)據(jù)存儲。即使使用當時最先進的系統(tǒng)“DataMax”，我們?nèi)詿o法存儲超過10 分鐘的連續(xù)數(shù)據(jù)流。我們無力購買多套系統(tǒng)以記錄足夠長的海馬體數(shù)據(jù)，覆蓋實驗動物在新環(huán)境探索前后及睡眠狀態(tài)的全過程。

盡管我們已獲得一些關(guān)于學習誘導的重現(xiàn)現(xiàn)象的零散證據(jù)（Buzsáki et al., 1994），但賓夕法尼亞大學的George Gerstein建議我們不要使用成對相關(guān)數(shù)據(jù)（pairwise correlation data），而是采用他的“引力分析”方法。然而，該方法同樣需要遠超我們現(xiàn)在所有的大量數(shù)據(jù)。

與此同時，Matt Wilson和Bruce McNaughton提出了一個極具創(chuàng)新性的想法：僅選擇并保存尖峰數(shù)據(jù)，并將多臺計算機用于他們的四極探針記錄任務(wù)。這一方法效果顯著。在他們于 1994年發(fā)表在Science上的經(jīng)典論文中*（Wilson and McNaughton, 1994），首次提供了清醒經(jīng)歷會重新激活的直接證據(jù)。隨著計算機數(shù)據(jù)存儲能力的快速提升，我們得以更深入地探索SPW-Rs的奧秘。

?*Wilson, Matthew A., and Bruce L. McNaughton. "Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep." Science 265.5172 (1994): 676-679.

我的學生Zoltan Nádasdy通過多種方法，包括用CD播放器監(jiān)聽尖峰模式，發(fā)現(xiàn)SPW-R爆發(fā)期間單個神經(jīng)元的放電序列會穩(wěn)定重復，這反映了清醒經(jīng)歷的時間壓縮印記（Nádasdy et al., 1999）。這是一個很好的開始，從此，我持續(xù)著對SPW-Rs的思考和研究。

07 我們的新框架

在2001年榮獲Cajal Club頒發(fā)的Cortical Discoverer獎后，我曾受邀為某本著名期刊撰寫一篇綜述。我想要充分利用這個機會，于是寫了一篇探討神經(jīng)科學主流思路是否行得通的文章。我的核心論點是：神經(jīng)科學中沿用的許多術(shù)語，都源自民間心理學（folk psychology），而這些詞常常被同時用作“需要解釋的現(xiàn)象”（explanandum）和“用來解釋的概念”（explanans）這兩種不同的含義。我擔心，這種以人類自身視角為主導的框架，未必能給神經(jīng)科學提供一條正確的路線圖。

因此，我主張換個角度，重新切割大腦的各種“自然屬性”。結(jié)果，一個月后我就收到了退稿信：“親愛的Gyuri……希望你能理解，為了期刊的利益，我們無法刊登你的這篇文章?！比欢?，我在文中提出的問題卻始終縈繞心頭。搬到紐約大學后，我決定把這些思考寫進一本面向更廣泛讀者的新書——The Brain from Inside Out。

自亞里士多德以來，許多思想家就認為，“心靈”或“靈魂”起初是一塊白板（tabula rasa），經(jīng)驗在其上留下印跡。基督教與波斯哲學、英國經(jīng)驗主義乃至馬克思主義理論等，皆深受此觀念影響。近一個世紀以來，這種“由外到內(nèi)”（outside-in）的視角也滲透到心理學與認知科學中，把心智看作“認識外部世界本質(zhì)”的工具。然而，另一個主張則一直引領(lǐng)我的研究方向：大腦網(wǎng)絡(luò)最主要的工作并非被動吸收外在信息，而是維持自有的內(nèi)在狀態(tài)，時時刻刻生成海量神經(jīng)活動模式。這些原本并無“意義”的活動模式，一旦與動作或外界有用信號掛鉤，就變得對機體至關(guān)重要。

因此，學習更像一場“匹配過程”，而非從零開始的計算。自這本書出版后，我不僅收到了來自神經(jīng)科學同行和更廣泛領(lǐng)域讀者的反饋，還意外獲得了美國出版商協(xié)會（Association of American Publishers）在2020年頒發(fā)的Prose Award，這令我深感榮幸。

其實，均衡、對稱與“常態(tài)”主導著我們的思維和文化，也許是因為它們看上去簡單易懂。在神經(jīng)科學中，人們也往往傾向于尋求“典型”或“代表性”的神經(jīng)元及動態(tài)模式。可當我們在大規(guī)模記錄技術(shù)的幫助下，一次能采集數(shù)以百計、千計的數(shù)據(jù)并加以量化，就會發(fā)現(xiàn)一個截然不同的圖景。

我們以及其他研究者注意到：在腦內(nèi)的很多生理及解剖層面，“諸多參數(shù)的分布往往嚴重偏斜，并呈現(xiàn)明顯的長尾特征（heavy tail），表明偏斜（通常是對數(shù)正態(tài)，lognormal）的分布方式，才是大腦結(jié)構(gòu)與功能組織的根本”（Buzsáki and Mizuseki, 2014, p. 264）。換句話說，大腦并不是由無數(shù)功能近似、極具可塑性的成分拼湊而成，而是充滿了多元化、并非人人均等的組織方式；它們依托于既定的神經(jīng)聯(lián)結(jié)和動力結(jié)構(gòu)。學界常把這些預(yù)先存在的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)稱為“吸引子”（attractors）或“流形”（manifolds），又或“神經(jīng)圖式”（neural schemata）。這一認識不僅影響了我們采集、分析和闡釋數(shù)據(jù)的方式，也引出了全新的一套思考框架。

過去十年里，我們的大部分研究都在這個新框架下展開。盡管海馬體依舊是我們的研究核心所在，但為更好理解其運算功能，我們也把目光投向與之相關(guān)聯(lián)的腦區(qū)。將研究從海馬擴展到“方向細胞”的探索令人倍感回報，因為實驗結(jié)果顯示，那些看似受外部控制的神經(jīng)機制，其實高度依賴自主組織，在睡眠期間仍然存在（Peyrache et al., 2015）。另外，一系列實驗也在檢驗：那些看似通過學習才形成的神經(jīng)元模式，究竟在多大程度上早已預(yù)先存在（Grosmark and Buzsáki, 2016；McKenzie et al., 2021；Valero et al., 2022）。由此，我們更加關(guān)注神經(jīng)元聯(lián)結(jié)及生理交互的胚胎起源與先天局限。

與過去流行的“外部輸入通過活動依賴的可塑性塑造連接和動態(tài)模式”的框架不同（“若共同發(fā)放，則攜手相連”），我們發(fā)現(xiàn)，另一種情境也可能存在，“在一同出生的神經(jīng)元，會一同聯(lián)結(jié)并一起放電”（Huszár et al., 2022, p. 1210）。后來的研究更讓我們驚奇：很多實驗室都把海馬體的尖波-漣漪視為認知層面的生物標記，但實際上，這種模式很早就已出現(xiàn)，遠早于復雜的新皮層能夠讀出海馬銳波中的記憶內(nèi)容之時。我們還發(fā)現(xiàn)，這樣的活動形式能減少體內(nèi)細胞間隙中的葡萄糖含量；也就是說，“看似截然無關(guān)的認知與全身代謝兩大過程，因海馬尖波-漣漪而連接在一起，”讓“記憶與代謝在機體內(nèi)同時被調(diào)控”（Buzsáki and Tingley, 2023, p. 204）。

我常自我安慰說，手頭正在寫的論文就是目前“最重要”的工作。數(shù)十年來，我們對海馬尖波-漣漪的專注與探究，最近終于有了更讓人信服的解釋。一直以來，人們都認為學習的過程需要某種“打標簽”的步驟，但大腦究竟使用什么手段來給經(jīng)驗分門別類，始終缺少確鑿證據(jù)。而我們發(fā)現(xiàn)，尖波-漣漪正是那把“篩選”的鑰匙。只有當一段經(jīng)歷被尖波-漣漪標記后，它才會在后續(xù)的睡眠中反復“重放”。換言之，尖波-漣漪起到事后編輯的作用，決定了哪些信息該被保留下來，以備將來之需（Yang et al., 2024）。

我之所以無法在此細述過去數(shù)十年我們實驗室里那些重要進展，也未能提及很多天賦異稟的學生、博士后與同事，是因為我在關(guān)鍵時刻或回憶時，大腦里恐怕沒有產(chǎn)生足夠的尖波來鐫刻這些經(jīng)歷。不過，若想了解更多，可參看2019年的一張合影，當時在職和曾在職的實驗室成員齊聚一堂，共同慶祝彼此的友誼（我那年恰好滿70歲）。

?圖：2019 年團隊聚會。圖源：https://Buzsákilab.com/wp/labmembers/ group-photos/

08 后記

讀完本期特刊中的諸多故事后，我希望讀者能夠體會到，研究海馬體是一種難得的殊榮。在這片學術(shù)園地里，有太多善良而慷慨的同行?；仡欉^去，我仍深感人們從一開始對我的支持與包容。初到美國時，我便被各系邀請做學術(shù)演講，所到之處皆受熱情接待，仿佛我已是一位頗具聲望的人物。

我深知，自己永遠無法完全回報這些同事及許多他人的慷慨與支持。但我始終努力去幫助那些真正需要且值得幫助的人?？茖W是由誠實且敬業(yè)的人共同創(chuàng)造的。它是一項人類合作的偉大事業(yè)。在海馬體研究領(lǐng)域更是如此。

• Buzsáki, Gy?rgy. "From Inhibition to Exciting Science." Hippocampus 35.1 (2025): e23659. 我們輔助2024年的Gyorgy Buzsáki寫的神經(jīng)科學簡史做了內(nèi)容補充和修改。

其他注釋及補充閱讀：

顆粒細胞（granule cells）和錐體細胞（pyramidal cells）是大腦中兩種主要的神經(jīng)元類型。

內(nèi)嗅皮層（Entorhinal Cortex） 是大腦皮層的一部分，位于海馬體的前端，是信息進入和離開海馬體的重要通路。它與學習、記憶和空間導航密切相關(guān)，特別是它的投射對θ波節(jié)律和記憶形成至關(guān)重要。內(nèi)嗅皮層是海馬回路的重要組成部分，在研究海馬的功能時經(jīng)常被提及。

CA3和CA1都是海馬體的區(qū)域。

行為動物指沒有被麻醉的清醒狀態(tài)的動物。

在早期神經(jīng)科學實驗中，研究者會將神經(jīng)元放電（尖峰活動）轉(zhuǎn)換為音頻信號，以便更直觀地監(jiān)控神經(jīng)元的活動模式。

海馬體形成（hippocampal formation）是一個解剖學和功能性術(shù)語，用于描述與海馬體密切相關(guān)并在學習、記憶和空間導航中發(fā)揮作用的腦區(qū)集合。它不僅包括海馬體本身，還包括一些相互連接、功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)。

支配（innervate）指神經(jīng)纖維向目標組織（如肌肉、腺體或其他神經(jīng)元）發(fā)送信號，以控制或調(diào)節(jié)其功能。

隔區(qū)（septum）：在神經(jīng)解剖學中，隔區(qū)（septum）指的是大腦的中間結(jié)構(gòu)，位于大腦半球的內(nèi)側(cè)，連接海馬體和其他邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。隔區(qū)在調(diào)節(jié)海馬節(jié)律活動（如θ波）中起關(guān)鍵作用，特別是它的膽堿能和GABA能投射會影響海馬的興奮性和抑制性平衡。

高幅度場θ波（High Amplitude Field Theta Waves）：

●θ波（theta waves）是4-8Hz的腦電波，在記憶、導航和注意力任務(wù)中尤為重要，主要由海馬體和內(nèi)嗅皮層的神經(jīng)元活動產(chǎn)生。

●高幅度（high amplitude） 指的是這些θ波的電信號振幅較大，意味著神經(jīng)活動更同步、更強烈。

●場（Field） 指的是局部場電位（Local Field Potential, LFP），代表一群神經(jīng)元的整體電活動，而不僅僅是單個神經(jīng)元的放電。

簡而言之，高幅度場θ波是指多個神經(jīng)元同步產(chǎn)生的、較強的4-8 Hz腦電波，通常在學習和記憶過程中出現(xiàn)。

源與匯（sources and sinks）

在電生理學中：

●Source（源） 指的是電流離開腦組織的地方（相當于電場的正極）。

●Sink（匯） 指的是電流進入腦組織的地方（相當于電場的負極）。

這些源和匯是由于突觸活動導致的電流流動產(chǎn)生的。例如，當興奮性輸入到達樹突時，樹突可能是電流的匯，而胞體可能是電流的源。這意味著不同的腦區(qū)之間通過電流的流入和流出，形成了θ波這種節(jié)律性腦電活動。

可以把source（源）想象成水流從噴泉噴出的地方，而sink（匯）就像水流匯聚的池塘。腦中的“源”就是電流從某個地方流出的區(qū)域，而“匯”就是電流流入的區(qū)域。當這些“源”和“匯”以協(xié)調(diào)的方式工作，就能形成大范圍的腦電波（比如θ波）。

海馬切片（hippocampal slice preparation）是一種體外（in vitro）實驗方法，研究者取出大腦中的海馬體，并切成薄片（通常300-400微米厚），然后在人工腦脊液（aCSF）中保持其存活，以研究神經(jīng)回路的活動。這種方法常用于研究神經(jīng)傳遞、突觸可塑性和電生理特性，因為它保留了海馬的基本功能和連接，同時便于實驗控制和記錄神經(jīng)活動。

為什么能用？

●這種方法可以直接刺激和記錄海馬神經(jīng)元的活動，避免了在體實驗中的復雜變量（如全身狀態(tài)、血液循環(huán)等）。

●海馬結(jié)構(gòu)清晰，尤其是CA1、CA3區(qū)的回路在切片中仍然保留，適合研究突觸傳遞和神經(jīng)回路活動。

●刺激和記錄相對穩(wěn)定，可以精確控制神經(jīng)元的輸入和輸出，適合研究前饋抑制等現(xiàn)象。

什么是順向刺激（orthodromic Stimulation）和逆向刺激（antidromic Stimulation）？

●順向刺激（orthodromic stimulation） 指的是刺激神經(jīng)元，使其信號沿著自然的方向傳遞，例如在輸入?yún)^(qū)域刺激，讓信號向輸出區(qū)域傳播。

●逆向刺激（antidromic stimulation） 則是刺激神經(jīng)元，使信號逆著正常的方向傳播，即從軸突端向胞體方向反向傳遞。

在這個實驗中：

●順向刺激 可能是指刺激內(nèi)嗅皮層或CA3區(qū)，信號自然傳播到CA1。

●逆向刺激 則可能是指直接刺激CA1的軸突，讓信號反向傳遞。

抑制性突觸后電位（IPSPs）

●抑制性突觸后電位（IPSPs，Inhibitory Postsynaptic Potentials）是神經(jīng)元接收到抑制性輸入時產(chǎn)生的電信號，它會讓神經(jīng)元更難以興奮。

●更大的IPSP振幅說明抑制效果更強，即神經(jīng)元受到的抑制作用更明顯。

在這個實驗中，順向刺激比逆向刺激誘發(fā)了更強的IPSP，說明前饋抑制的作用更強。

CA1錐體細胞 CA1 Pyramidal Cells 有什么特別之處？

●CA1區(qū) 是海馬的一個關(guān)鍵區(qū)域，主要負責信息整合和輸出。

●CA1錐體細胞（CA1 Pyramidal Cells） 是該區(qū)域的主要興奮性神經(jīng)元，具有長樹突、錐形胞體，并在學習和記憶中發(fā)揮重要作用。

在這個實驗中，研究者測量的是CA1錐體細胞的IPSPs，因為它們是海馬回路中一個重要的計算節(jié)點。

為什么這是前饋抑制的有力支持？

前饋抑制（Feed-Forward Inhibition） 指的是當一個輸入不僅激活椎體神經(jīng)元（如CA1錐體細胞），還同時激活抑制性中間神經(jīng)元（interneurons），這些中間神經(jīng)元會立即對椎體神經(jīng)元施加抑制，從而調(diào)節(jié)信號傳遞的強度和時間。

為什么這個實驗支持前饋抑制？

●順向刺激（orthodromic stimulation）引發(fā)更大的IPSP，說明當輸入信號自然地到達CA1時，不僅直接興奮CA1錐體細胞，還同時強烈激活了抑制性中間神經(jīng)元，導致CA1的抑制性輸入增強。

●如果是逆向刺激（antidromic stimulation），它不會激活前饋回路，因此IPSP較小。

●這個結(jié)果說明前饋抑制確實在CA1區(qū)發(fā)揮重要作用，控制信號的強度和節(jié)律。

運動神經(jīng)元（motoneuron）

運動神經(jīng)元（motoneuron） 是控制肌肉運動的神經(jīng)細胞，位于脊髓或腦干，通過軸突將信號傳遞到肌肉，使其收縮。根據(jù)位置不同，運動神經(jīng)元可以分為：

●上運動神經(jīng)元（Upper motoneurons）：位于大腦皮層或腦干，向脊髓發(fā)送指令。

●下運動神經(jīng)元（Lower motoneurons）：位于脊髓前角，直接支配肌肉。

細胞外（extracellular）

細胞外（Extracellular） 指的是神經(jīng)科學實驗中記錄神經(jīng)元活動的一種方法，即在細胞外部放置電極，測量多個神經(jīng)元的放電（動作電位）活動，而不直接刺入細胞內(nèi)部。這種方法用于研究神經(jīng)回路的整體活動，而不會破壞單個神經(jīng)元。

腹內(nèi)側(cè)運動神經(jīng)元池（Ventro-medial Motor Neuron Pool）

●Ventro-（腹側(cè)）：指脊髓的腹側(cè)（前側(cè)），與背側(cè)（dorsal）相對。

●Medial（內(nèi)側(cè)）：指靠近中線的部位。

●Motor Neuron Pool（運動神經(jīng)元池）：指一組控制相同肌肉的運動神經(jīng)元，它們共同作用以協(xié)調(diào)肌肉運動。

腹內(nèi)側(cè)運動神經(jīng)元池 指的是位于脊髓腹側(cè)、內(nèi)側(cè)的運動神經(jīng)元群，通常負責控制軀干和近端肌肉（如軀干穩(wěn)定和姿勢調(diào)節(jié)）。

腹根（Ventral Root）

腹根（Ventral Root） 是脊髓的一部分，攜帶運動指令的神經(jīng)纖維，將信號從脊髓傳遞到肌肉，使肌肉收縮。

脊髓神經(jīng)根分為兩部分：

●背根（Dorsal Root）：傳輸感覺信息（如疼痛、觸覺）到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

●腹根（Ventral Root）：傳輸運動信號到肌肉。

在實驗中，刺激腹根可以激活運動神經(jīng)元，從而觀察其在神經(jīng)回路中的作用。

軸突側(cè)支（Axon Collaterals）

軸突側(cè)支（Axon Collaterals） 是指神經(jīng)元的軸突在延伸過程中分出的分支，這些分支可以：

●與多個靶細胞形成突觸，擴大信息傳遞范圍。

●反饋到自身或鄰近神經(jīng)元，調(diào)節(jié)神經(jīng)回路的活動。

在Renshaw細胞的研究中，運動神經(jīng)元的軸突側(cè)支會激活局部中間神經(jīng)元（Renshaw細胞），進而對自身施加抑制性控制，這是一種負反饋調(diào)節(jié)機制。

軸突（Axons） 是神經(jīng)元用于傳遞信號的長突起，負責將電信號從胞體（soma）傳輸?shù)酵挥|（synapse），然后再傳遞到下一個神經(jīng)元或肌肉細胞。

軸突是神經(jīng)系統(tǒng)信號傳輸?shù)闹饕Y(jié)構(gòu)，長度可以從幾微米到超過1米（如脊髓到腿部的運動神經(jīng)元軸突）。

在Renshaw 細胞的研究中，運動神經(jīng)元的軸突發(fā)出側(cè)支（axon collaterals），激活抑制性中間神經(jīng)元，使其向運動神經(jīng)元發(fā)送抑制信號，形成一種反饋抑制機制。

為什么要從細胞外記錄（extracellular）改為細胞內(nèi)記錄（intracellular）？

最初，Birdsey Renshaw 采用細胞外記錄技術(shù)來觀察運動神經(jīng)元池的放電活動，這種方法適合記錄多個神經(jīng)元的整體活動，但無法直接測量單個神經(jīng)元內(nèi)部的電位變化。

John Eccles 的團隊后來改用細胞內(nèi)記錄，主要是為了：

●更精確地測量神經(jīng)元膜電位的變化，尤其是突觸輸入對單個神經(jīng)元的直接影響。

●觀察興奮性和抑制性信號的具體作用，比如超極化（hyperpolarization）如何影響神經(jīng)元的興奮性。

●驗證Renshaw細胞的抑制作用，通過直接記錄運動神經(jīng)元內(nèi)部的電位，確鑿地證明Renshaw抑制的存在。

換句話說，細胞內(nèi)記錄能提供更直接的證據(jù)，證明Renshaw抑制是真實存在的，并揭示其作用機制。

超極化（hyperpolarization），顯著的超極化能證明什么？

超極化（hyperpolarization） 指的是神經(jīng)元膜電位變得比靜息電位更負，這會抑制神經(jīng)元的興奮性，使其更難以產(chǎn)生動作電位（放電）。

在這個實驗中：

●John Eccles團隊觀察到運動神經(jīng)元在Renshaw細胞的作用下產(chǎn)生了顯著的超極化，這表明Renshaw細胞確實對運動神經(jīng)元產(chǎn)生了抑制作用。

●這個現(xiàn)象與回饋抑制（recurrent inhibition）的理論相符，進一步證明Renshaw細胞在運動神經(jīng)系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)作用。

結(jié)論：這個發(fā)現(xiàn)直接證實了Renshaw抑制的存在，并揭示了其作用機制——當運動神經(jīng)元發(fā)放動作電位時，它們的軸突側(cè)支會激活Renshaw細胞，而Renshaw細胞反過來對運動神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用，防止其過度放電。

籃細胞（basket cell）

籃細胞是一種抑制性神經(jīng)元，它的軸突像“籃子”一樣包圍其他神經(jīng)元的細胞體，主要作用是調(diào)節(jié)大腦中的信息傳遞，防止過度興奮，幫助維持神經(jīng)活動的平衡。wikipedia

回饋抑制（recurrent inhibition）和前饋抑制（feed-forward inhibition）

回饋抑制（recurrent inhibition），又名Renshaw抑制

前饋抑制（feed-forward inhibition）

圖片來源于視頻：

https://www.youtube.com/watch?v=qS-BN5j8oWE

“然而，在大多數(shù)研究人員，尤其是心理學家的觀念中，只有一種抑制功能（即回饋抑制）存在?！?/p>

這句話的意思是，在20世紀中期，大多數(shù)神經(jīng)科學家（尤其是心理學家）只認可回饋抑制作為大腦中的主要抑制機制，而忽略了前饋抑制的存在或重要性。

瑜伽士（Yogis）

指的是長期修習瑜伽、專注于冥想和精神修煉的人，尤其是在印度傳統(tǒng)中，瑜伽士通常是追求自我超越和靈性覺醒的修行者。

三摩地狀態(tài)（Samadhi）

三摩地（Samadhi）是瑜伽和印度哲學中的一種深度冥想狀態(tài)，被認為是意識完全專注、超越個體自我，并與更高智慧或宇宙合一的境界。在這一狀態(tài)下，個體可能體驗到極度的平靜、專注和超然意識，并且在某些情況下，大腦活動會呈現(xiàn)穩(wěn)定的40Hz伽馬波，這被認為與高度認知和意識覺醒相關(guān)。

學術(shù)休假（sabbatical time）

Sabbatical 指的是學術(shù)休假，通常指大學教授或研究人員在長期教學或科研工作后，休假一段時間，用于專心研究、進修、寫書或與其他機構(gòu)合作。

●通常為半年或一年，學校仍然提供薪資或部分薪資支持。

●目的：讓學者有時間專注于科研、拓展學術(shù)合作或探索新領(lǐng)域，而不是被日常教學和行政工作占據(jù)。

●常見于歐美高校，如美國、歐洲的大學會鼓勵教授在任職幾年后申請 sabbatical，以促進學術(shù)創(chuàng)新和合作。

在這個語境下，Carol Barnes和Bruce McNaughton可能正在奧斯陸的某個研究機構(gòu)或大學，與 Per Andersen 一起進行短期合作研究，而不是單純的“度假”。

Tim Bliss和Graham Goddard

Tim Bliss是LTP研究的奠基人，而Graham Goddard也是突觸可塑性領(lǐng)域的重要人物。

點燃現(xiàn)象（Kindling Phenomenon）

點燃現(xiàn)象（Kindling）是Graham Goddard在 1967 年發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)可塑性現(xiàn)象，指的是反復給予大腦低強度的電刺激后，神經(jīng)元的興奮性會逐漸增強，最終可能發(fā)展為癲癇樣發(fā)作。

主要特點：

1.低強度刺激本身不會立即引發(fā)癲癇，但隨著刺激的累積，大腦的反應(yīng)會逐漸增強。

2.最終，哪怕不再施加刺激，神經(jīng)元仍然會異常放電，表現(xiàn)出癲癇樣的發(fā)作。

3.這種突觸可塑性機制被認為與學習、記憶，以及癲癇發(fā)生機制有關(guān)。

點燃現(xiàn)象的科學意義：

●癲癇研究：Kindling是研究癲癇如何逐步發(fā)展的重要模型，被廣泛用于探索癲癇發(fā)作的神經(jīng)機制。

●突觸可塑性：它表明神經(jīng)系統(tǒng)在反復刺激下會發(fā)生長期變化，這一原理也適用于學習和記憶的研究。

●神經(jīng)精神疾?。狐c燃現(xiàn)象可能與焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）等相關(guān)，因為這些疾病可能涉及大腦的異常可塑性。

簡單比喻：

就像一個人開始時對某種刺激不敏感，但不斷接受相同刺激后，會變得越來越敏感，最終即使沒有外部刺激，也會表現(xiàn)出強烈的反應(yīng)。大腦的點燃現(xiàn)象類似于這種“逐步強化”的過程。

教學信號（Teaching Signal）

教學信號（Teaching Signal）在神經(jīng)科學中通常指的是一種用于引導神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學習和塑造突觸連接的特殊信號。它類似于生物系統(tǒng)中的“監(jiān)督信號”，可以促進突觸可塑性，幫助神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整自身的連接模式。