【導(dǎo)讀】腫瘤的發(fā)生和發(fā)展需要高度銅，這一現(xiàn)象被稱為銅增生。然而，其在口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）中的作用及潛在機(jī)制仍知之甚少。?

7月28日，上海交通大學(xué)/復(fù)旦大學(xué)/首都醫(yī)科大學(xué)/天津醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Targeting Intratumoral Copper Inhibits Tumor Progression via p62-Mediated EZH2 Degradation and Potentiates Anti-PD-1 Immunotherapy in Oral Squamous Cell Carcinoma”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)，銅及其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC31A1 在口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）中大量積累。通過 SLC31A1 siRNA 或銅螯合劑阻斷銅的流入，可在體外和體內(nèi)顯著抑制 OSCC。機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)沉默 SLC31A1 和使用銅螯合劑可通過抑制銅與 EZH2 的 E3 連接酶 SMURF2 結(jié)合，增加 p62 介導(dǎo)的 EZH2 在 Ub-K63 位點(diǎn)的泛素化，從而導(dǎo)致其自噬性降解。此外，銅螯合劑與抗 PD-1 治療聯(lián)合使用可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，且 SLC31A1 水平高與抗 PD-1 治療無反應(yīng)顯著相關(guān)。總之，銅在調(diào)節(jié)EZH2 蛋白穩(wěn)定性方面所起的關(guān)鍵作用得以證實(shí)，并為口腔鱗狀細(xì)胞癌患者提供了一種新的治療方法，即使用銅螯合劑與抗 PD-1 療法相結(jié)合。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417795

背景知識(shí)

01

口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中最常見的亞型，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率都很高。由于口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和不確定性，晚期口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的 5 年總生存率仍然很低。盡管基因組和表觀遺傳學(xué)的改變?cè)谝欢ǔ潭壬蠈?dǎo)致了口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率降低，但口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制仍遠(yuǎn)未被完全理解。最近，人們?cè)絹碓疥P(guān)注銅在促進(jìn)癌癥發(fā)生中的作用。

降低腫瘤內(nèi)銅含量可抑制體內(nèi)外口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞生長(zhǎng)

02

為了探究靶向銅代謝在口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）細(xì)胞中的作用，研究人員采用了兩種策略。首先，評(píng)估了 SLC31A1-1 和 SLC31A1-2 siRNA 的敲低效果，結(jié)果表明，沉默 SLC31A1 顯著降低了 SLC31A1 的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平，導(dǎo)致口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（HN6、CAL27 和 SCC7）內(nèi)銅離子濃度顯著下降。同樣，用銅螯合劑 TEPA 或 TTM 處理口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系，降低了細(xì)胞內(nèi)銅離子濃度，而未影響其他金屬離子濃度，表明銅螯合劑 TEPA 或 TTM 對(duì)銅離子具有特異性靶向作用。

降低瘤內(nèi)銅抑制OSCC細(xì)胞生長(zhǎng)

接下來，研究人員發(fā)現(xiàn)減少細(xì)胞內(nèi)銅顯著降低了細(xì)胞增殖、球形成和集落形成能力，以及增殖相關(guān)ERK蛋白的磷酸化水平。與人口腔正常角質(zhì)形成細(xì)胞（HOK）相比，OSCC細(xì)胞系對(duì)銅饑餓的敏感性更高，表明銅增生在腫瘤中具有更強(qiáng)的特異性，為銅螯合劑在OSCC中的靶向治療提供了潛在的可能性。構(gòu)建SLC31A1-KO HN6細(xì)胞株，檢測(cè)其增殖能力和集落形成能力，觀察結(jié)果與siSLC31A1一致。

鑒于在體外實(shí)驗(yàn)中通過降低細(xì)胞內(nèi)銅含量可抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）細(xì)胞增殖，研究人員進(jìn)一步研究了其對(duì)免疫缺陷裸鼠和免疫功能正常的 C3H 小鼠體內(nèi) OSCC 異種移植瘤生長(zhǎng)的影響。結(jié)果表明，沉默 SLC31A1 顯著降低了 OSCC 皮下異種移植瘤的體積和重量，并下調(diào)了免疫缺陷裸鼠和免疫功能正常的 C3H 小鼠體內(nèi)增殖相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。同樣，使用 TEPA 處理也取得了與沉默 SLC31A1 相似的效果，顯著降低了 OSCC 皮下異種移植瘤的體積和重量，同時(shí)增殖標(biāo)志物的表達(dá)也有所下降。而小鼠體重未受影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，無論是通過沉默 SLC31A1 還是銅螯合來降低細(xì)胞內(nèi)銅含量，均能有效抑制 OSCC 細(xì)胞在體外的增殖以及體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。

結(jié)論

03

綜合來看，本研究闡明了通過抑制銅生成來抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞惡性表型的一種新機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)了一條此前未知的調(diào)控途徑，未來有必要進(jìn)一步研究以全面描述這一途徑，并探索其在其他癌癥類型中的治療潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417795

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