一項針對口吃（結(jié)巴）的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）近日發(fā)表于《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics），首次揭示了口吃遺傳風(fēng)險存在顯著的性別差異。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解“為何更多兒童期口吃女孩的癥狀會自發(fā)緩解”提供了生物學(xué)線索，還首次系統(tǒng)梳理了口吃與自閉癥、抑郁癥等疾病間的遺傳關(guān)聯(lián)，為未來開發(fā)靶向療法奠定了基礎(chǔ)。

超百萬數(shù)據(jù)繪制的口吃基因圖譜

該研究由范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（VUMC）范德堡遺傳學(xué)研究所聯(lián)合美國及澳大利亞多家機構(gòu)完成。研究團隊分析了約110萬經(jīng)研究同意的23andMe用戶基因數(shù)據(jù)（包含近10萬名報告過“曾患口吃”的個體及超100萬無口吃史的對照者），通過全基因組掃描鎖定了63個與口吃相關(guān)的遺傳變異，分布于57個基因位點，涉及40余個風(fēng)險基因。

“我們的研究首次證明，口吃并非單一基因主導(dǎo)的疾病，而是多基因共同作用的結(jié)果?！?/strong>論文合著者、范德堡聽力與言語科學(xué)系博士后Dillon Pruett在聲明中表示，“這些發(fā)現(xiàn)不僅能幫助消除對口吃的污名化，更可能為未來開發(fā)新療法鋪平道路。”

性別差異：為何女孩更易“自愈”？

口吃通常在2-5歲兒童中首次出現(xiàn)，但約80%的患兒癥狀會隨年齡增長自發(fā)緩解。值得注意的是，這種“自愈”現(xiàn)象在女孩中更為常見——到青春期或成年期，男性口吃比例是女性的4倍（盡管兒童期男女患病率相近）。

為探究這一差異，研究團隊不僅分析了整體人群數(shù)據(jù)，還分別針對不同祖先和性別人群進行了GWAS。結(jié)果顯示，男性和女性的口吃遺傳風(fēng)險標(biāo)記存在顯著差異：女性患者的風(fēng)險變異與注意力缺陷多動障礙（ADHD）、體重指數(shù)（BMI）、哮喘、聽力損失及日間嗜睡等特征重疊；而男女共有的風(fēng)險則與抑郁癥等精神疾病關(guān)聯(lián)更緊密。

“這提示，女性口吃癥狀的緩解可能與特定遺傳保護機制有關(guān)——例如，某些與神經(jīng)發(fā)育或壓力適應(yīng)相關(guān)的基因變異在女性中更易發(fā)揮作用?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、范德堡遺傳學(xué)研究所所長Jennifer Below解釋道，“而男性可能因缺乏此類保護機制，更易發(fā)展為持續(xù)性口吃。”

跨疾病關(guān)聯(lián)：從音樂節(jié)奏到阿爾茨海默病

研究還通過孟德爾隨機化分析，揭示了口吃與多種生理、心理特征的深層聯(lián)系。例如，口吃相關(guān)基因與“音樂節(jié)奏感知能力”（即“隨節(jié)拍拍手”的能力）存在重疊，這與此前發(fā)現(xiàn)的VRK2基因功能高度相關(guān)。VRK2是此次研究中最受關(guān)注的候選基因之一，此前已被證實與阿爾茨海默病相關(guān)的語言衰退有關(guān)。

“傳統(tǒng)上，我們常將‘音樂性’‘言語能力’和‘語言功能’視為獨立領(lǐng)域，但這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦中控制這些能力的神經(jīng)回路可能存在共享的遺傳基礎(chǔ)?！盉elow指出，“理解人類溝通能力的生物學(xué)本質(zhì)——從分子到細(xì)胞層面——不僅是科學(xué)上的突破，更能為改善口吃患者生活質(zhì)量提供新視角?！?/p>

多基因風(fēng)險評分：精準(zhǔn)識別口吃的潛力

此外，研究團隊利用GWAS數(shù)據(jù)構(gòu)建了口吃多基因風(fēng)險評分（PRS），并在兩個獨立隊列中驗證了其有效性：在國際口吃項目中，PRS能準(zhǔn)確區(qū)分4572名男性口吃患者與1878名對照；在“美國青少年至成人健康縱向研究”（Add Health）中，基于男性口吃病例訓(xùn)練的PRS甚至能識別出8500余名參與者中的口吃患者。

“這為早期篩查提供了可能。”Below強調(diào)，“如果我們能通過遺傳風(fēng)險評分早期識別高風(fēng)險兒童，就能為其家庭提供針對性支持，降低口吃對教育、社交乃至心理健康的影響——尤其是對那些更易發(fā)展為持續(xù)性口吃的男孩?！?/p>

未來方向：從基因到治療的跨越

盡管研究尚未明確具體基因如何調(diào)控口吃發(fā)生，但VRK2等候選基因的發(fā)現(xiàn)已為后續(xù)機制研究指明方向。“我們正在探索這些基因在大腦發(fā)育中的具體功能，尤其是與語言、運動協(xié)調(diào)相關(guān)的腦區(qū)。”Below表示，“未來，針對這些通路的小分子藥物或行為干預(yù)療法或?qū)⒊蔀榭赡??！?/p>

據(jù)統(tǒng)計，全球約有5%的兒童和1%的成人受口吃困擾。此次研究不僅為這一長期被忽視的疾病提供了遺傳學(xué)層面的“全景圖”，更傳遞了一個關(guān)鍵信息：口吃的生物學(xué)基礎(chǔ)遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜，而理解這種復(fù)雜性，正是消除偏見、開發(fā)療法的第一步。

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