（四）病毒樣顆粒疫苗PXVX0317 / VRC-CHKVLP059–00-VP – Bavarian Nordic

PXVX0317 候選疫苗是一種氫氧化鋁佐劑的單一病毒樣顆粒（VLP），含有來(lái)自塞內(nèi)加爾 37997 株的 E1、E2 和衣殼蛋白。這種疫苗最初由美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）開(kāi)發(fā)，名為 VRC-CHKVLP059–00-VP。在 2018 年 5 月獲得美國(guó) FDA 快速通道認(rèn)定和 2019 年 9 月獲得 EMA PRIME（優(yōu)先藥物）認(rèn)定后，Emergent BioSolutions 公司、NIAID 和沃爾特里德陸軍研究所繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。2023 年初，Bavarian Nordic 從 Emergent BioSolutions 公司收購(gòu)了基孔肯雅熱疫苗組合，以繼續(xù)開(kāi)發(fā)。

來(lái)自塞內(nèi)加爾 37997 株的多蛋白結(jié)構(gòu)的表達(dá)產(chǎn)生了 VLPs，其缺乏病毒遺傳物質(zhì)且不能復(fù)制，但在恒河猴模型中顯示出較高的免疫原性潛力。在 50 名健康成人參與者的 II 期臨床試驗(yàn)中，單劑 40μg 劑量接種兩年后，抗基孔肯雅熱血清中和抗體滴度比基線增加了 19 倍。在流行地區(qū)開(kāi)展的其他 II 期研究也證實(shí)了這些積極結(jié)果。

旨在評(píng)估 3254 名 12 至 65 歲健康參與者的安全性、免疫原性和批間一致性的 III 期臨床試驗(yàn)于 2023 年 8 月完成。接種后第 22 天的結(jié)果顯示，在健康青少年和成人中具有高度免疫原性，98% 的接種者產(chǎn)生了強(qiáng)烈的基孔肯雅熱中和抗體誘導(dǎo)。這項(xiàng)研究達(dá)到了所有主要研究終點(diǎn)，中和抗體滴度達(dá)到或超過(guò)了與當(dāng)局商定的血清保護(hù)標(biāo)志物閾值。此外，PXVX0317 在接種后 2 周時(shí)在 97% 的受試者中誘導(dǎo)出顯著的中和抗體，6 個(gè)月后仍有 86% 的受試者保留這種抗體。在另一項(xiàng)針對(duì) 413 名 65 歲以上成人的 III 期安慰劑對(duì)照研究中，也發(fā)現(xiàn)了類似的安全性和免疫原性結(jié)果。Bavarian Nordic 將于 2024 年尋求美國(guó) FDA 和 EMA 的批準(zhǔn)，預(yù)計(jì) 2025 年推出疫苗。

（五）核酸疫苗mRNA-1388 / VAL-181388 – Moderna

由 Moderna 公司開(kāi)發(fā)的基于 mRNA 的候選疫苗 mRNA-1388（也稱為 VAL-181388）編碼西非基因型基孔肯雅病毒的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)多蛋白，包括衣殼和包膜蛋白 E3、E2、6k/TF 和 E1。mRNA 被包裹在脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)中。甚至在 COVID-19 疫苗取得成功之前，人們就已經(jīng)探索了 mRNA 技術(shù)用于基孔肯雅熱疫苗的潛力，該技術(shù)具有易于生產(chǎn)、制造速度快和抗原設(shè)計(jì)靈活性等優(yōu)勢(shì)。

開(kāi)展了一項(xiàng) I 期首次人體劑量范圍研究，以評(píng)估 mRNA-1388 在健康成人中的安全性和免疫原性。該試驗(yàn)評(píng)估了三種不同的劑量水平：25μg、50μg 和 100μg。60 名入組參與者被隨機(jī)分配到三個(gè)劑量組中的一個(gè)或安慰劑組，并在 28 天間隔內(nèi)接種兩劑疫苗。結(jié)果顯示，所有劑量組的中和抗體和結(jié)合抗體滴度都呈劑量依賴性增加，接種第二劑后顯著增強(qiáng)。接受 100μg mRNA-1388 的參與者在第二劑后血清轉(zhuǎn)化率達(dá)到 100%。還需要進(jìn)一步的研究來(lái)在更大的人群中評(píng)估該疫苗，并確定該疫苗是否能對(duì)不同的基孔肯雅熱譜系提供交叉保護(hù)。

在菲律賓開(kāi)展的一項(xiàng)為期 1 年的縱向自然感染研究表明，mRNA-1388 在健康成人中誘導(dǎo)了持久的中和抗體反應(yīng)。這表明該疫苗可以產(chǎn)生持久的免疫反應(yīng)。然而，鑒于觀察到的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的峰值抗體反應(yīng)迅速下降，需要進(jìn)一步的縱向研究來(lái)評(píng)估一年以上的抗體反應(yīng)持久性。

三、監(jiān)管考量（一）美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）

2019 年，在 FDA 的疫苗和相關(guān)生物制品咨詢委員會(huì)（VRBPAC）會(huì)議上，強(qiáng)調(diào)了基孔肯雅熱疫苗 efficacy 試驗(yàn)規(guī)劃面臨的挑戰(zhàn)，包括疫情的不規(guī)則性和不可預(yù)測(cè)性以及缺乏足夠的基孔肯雅熱監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)設(shè)施。會(huì)議達(dá)成了一項(xiàng)普遍共識(shí)，即結(jié)合血清流行病學(xué)和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP）研究的數(shù)據(jù)作為疫苗 efficacy 的標(biāo)志物，以替代傳統(tǒng)的 III 期 efficacy 試驗(yàn)。通過(guò)授予基孔肯雅熱候選疫苗 PaxVax（PXVX0317）和 VLA1553 快速通道認(rèn)定，美國(guó) FDA 在通往可能批準(zhǔn)的道路上提供了額外的監(jiān)管支持。兩種疫苗的臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)都基于免疫原性結(jié)果。2023 年 11 月基于這些終點(diǎn)批準(zhǔn) Ixchiq，證實(shí)了監(jiān)管機(jī)構(gòu)愿意基于免疫原性結(jié)果批準(zhǔn)基孔肯雅熱疫苗。

（二）歐洲藥品管理局（EMA）和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)

基于 EMA 就基孔肯雅熱 VLP（病毒樣顆粒）疫苗的兒科研究計(jì)劃達(dá)成的協(xié)議，該計(jì)劃包括四項(xiàng)基于替代免疫原性標(biāo)志物預(yù)測(cè)有效性的研究，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)與美國(guó) FDA 的立場(chǎng)一致，接受免疫原性標(biāo)志物作為針對(duì)基孔肯雅熱的保護(hù)替代指標(biāo)。EMA 于 2024 年 5 月批準(zhǔn)了 Ixchiq 基孔肯雅熱疫苗，并建議授予上市許可。其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如最近批準(zhǔn) Valneva 的候選疫苗在青少年中開(kāi)展以免疫原性和安全性為終點(diǎn)的 III 期研究的巴西衛(wèi)生監(jiān)管局（ANVISA），以及批準(zhǔn) BBIL 在印度開(kāi)展 II/III 期試驗(yàn)的中央藥品標(biāo)準(zhǔn)控制組織（CDSCO），表明全球范圍內(nèi)對(duì)這種方法的接受度正在提高。

總體而言，監(jiān)管機(jī)構(gòu)理解基孔肯雅熱疫苗開(kāi)發(fā)相關(guān)的困難和挑戰(zhàn)，嚴(yán)格的監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在采取初步措施加速基孔肯雅熱疫苗的可及性。2022 年，首份 WHO 基孔肯雅熱病毒抗體國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，為疫苗開(kāi)發(fā)者之間的數(shù)據(jù)比較提供了關(guān)鍵工具。令人擔(dān)憂的是，上市后研究的實(shí)施仍然是監(jiān)測(cè)疫苗有效性和設(shè)計(jì)疫苗引入策略的關(guān)鍵部分。由于基孔肯雅熱的爆發(fā)性質(zhì)，開(kāi)展此類研究需要強(qiáng)大的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和臨床站點(diǎn)，而低收入和中等收入國(guó)家并不總是具備這些條件。

四、實(shí)現(xiàn)公共衛(wèi)生影響的路徑

基孔肯雅熱疫苗倡議的發(fā)展應(yīng)采取多學(xué)科方法，納入監(jiān)管指南，并組建由科學(xué)家、免疫學(xué)家、病毒學(xué)家和疫苗開(kāi)發(fā)專家組成的研究團(tuán)隊(duì)。與瘧疾疫苗不同，瘧疾疫苗得益于全球伙伴關(guān)系（如遏制瘧疾伙伴關(guān)系（RBM）），該伙伴關(guān)系涉及社區(qū)衛(wèi)生工作者、研究人員、國(guó)際組織和制藥公司之間的合作，而基孔肯雅熱疫苗的開(kāi)發(fā)由于人們認(rèn)為其緊迫性較低且認(rèn)知有限而滯后。全球疫苗和免疫研究論壇（GVIRF）匯集了 WHO、NIAID、比爾及梅琳達(dá)?蓋茨基金會(huì)等國(guó)際利益相關(guān)者，以及公共衛(wèi)生、學(xué)術(shù)界、政府、民間社會(huì)和私營(yíng)部門(mén)，共同應(yīng)對(duì)瘧疾疫苗開(kāi)發(fā)和部署方面的挑戰(zhàn)。盡管 CEPI 已開(kāi)始投資以加速流行地區(qū)獲得基孔肯雅熱疫苗，但與瘧疾、登革熱和傷寒等具有新獲批疫苗的疾病相比，它缺乏優(yōu)先關(guān)注。

合作對(duì)于全面的數(shù)據(jù)分析至關(guān)重要，有助于全面了解候選疫苗的效力。由于與疫苗開(kāi)發(fā)的科學(xué)障礙相比，財(cái)政、政治和經(jīng)濟(jì)因素在新疫苗引入決策中的權(quán)重相同甚至更高，因此生成不僅關(guān)于疫苗效力，還關(guān)于疾病負(fù)擔(dān)、公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)影響的有力證據(jù)非常重要。

（一）政策

WHO 在為全球、區(qū)域和國(guó)家層面的決策者提供指導(dǎo)以及（未來(lái)）基孔肯雅熱候選疫苗的預(yù)認(rèn)證方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。WHO 的建議對(duì)于通過(guò)低收入和中等收入國(guó)家的國(guó)家免疫技術(shù)咨詢小組（NITAGs）為國(guó)家層面的政策討論提供信息至關(guān)重要。全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）在為低收入和中等收入國(guó)家的疫苗采購(gòu)和供應(yīng)提供資金方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這需要關(guān)于基孔肯雅熱疫苗的疾病負(fù)擔(dān)、公共衛(wèi)生影響和經(jīng)濟(jì)影響的有力證據(jù)，這將有助于決策是否將基孔肯雅熱疫苗納入 Gavi 的疫苗投資戰(zhàn)略。

（二）疫苗全價(jià)值評(píng)估

雖然基孔肯雅熱疫苗價(jià)值概況對(duì)開(kāi)發(fā)管線中的疫苗的潛在公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值進(jìn)行了高水平、全面的評(píng)估，但迫切需要對(duì)基孔肯雅熱疫苗的全部健康、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益進(jìn)行定性和定量評(píng)估。2023 年開(kāi)展的一項(xiàng)利益相關(guān)者調(diào)查確定了證據(jù)到建議標(biāo)準(zhǔn)方面的主要差距，強(qiáng)調(diào)了諸如疾病負(fù)擔(dān)未知、診斷挑戰(zhàn)、疾病監(jiān)測(cè)不特異、疫苗目標(biāo)人群不明確以及疾病優(yōu)先級(jí)低等問(wèn)題。解決這些差距需要利益相關(guān)者參與疫苗開(kāi)發(fā)和推廣的所有階段，同時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這可以通過(guò)疫苗全價(jià)值評(píng)估（FVVA）和國(guó)家主導(dǎo)的免疫優(yōu)先事項(xiàng)評(píng)估（CAPACITI）決策支持框架來(lái)解決，該框架不僅考慮疫苗接種的健康和經(jīng)濟(jì)影響，還考慮更廣泛的社會(huì)效益以及特定疫苗在免疫規(guī)劃中的定位。此外，F(xiàn)VVA 將有助于協(xié)調(diào)關(guān)鍵利益相關(guān)者，促進(jìn)基孔肯雅熱疫苗的引入和可持續(xù)實(shí)施。

（三）宣傳倡導(dǎo)

為確保基孔肯雅熱疫苗接種的成功引入和可持續(xù)實(shí)施，必須提高公眾對(duì)基孔肯雅熱疫苗的衛(wèi)生意識(shí)和需求。有必要開(kāi)展關(guān)于當(dāng)前人群認(rèn)知的額外研究，并開(kāi)發(fā)適當(dāng)?shù)男麄鞴ぞ?。在登革熱疫苗引入的背景下開(kāi)展的研究表明，除了對(duì)疾病的具體了解外，提高對(duì)疫苗接種的認(rèn)識(shí)和接受度對(duì)于確保成功引入至關(guān)重要。這將要求在新疫苗引入之前調(diào)動(dòng)用于溝通活動(dòng)的資源，包括宣傳材料和培訓(xùn)活動(dòng)。

2023 年 12 月在巴拿馬舉行的全球基孔肯雅熱會(huì)議上，來(lái)自不同地區(qū)的多學(xué)科組織齊聚一堂，強(qiáng)調(diào)了機(jī)構(gòu)間衛(wèi)生監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和組織社區(qū)論壇對(duì)提高公眾對(duì)基孔肯雅熱的衛(wèi)生意識(shí)的重要性。此外，在一項(xiàng)利益相關(guān)者調(diào)查中，多個(gè)利益相關(guān)者主張?zhí)岣呱鐓^(qū)對(duì)基孔肯雅熱的認(rèn)識(shí)，稱社區(qū)參與有限是當(dāng)前的障礙，也是證據(jù)到建議標(biāo)準(zhǔn)方面的另一個(gè)差距。

（四）融資、疫苗采購(gòu)和公平獲取

2019 年，CEPI 在 “地平線歐洲” 資助計(jì)劃的支持下，啟動(dòng)了一項(xiàng) 4800 萬(wàn)美元的基金，以推進(jìn)基孔肯雅熱候選疫苗的開(kāi)發(fā)。然而，基孔肯雅熱的疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)和流行病學(xué)理解有限，阻礙了更廣泛的資金和資源動(dòng)員。一些基孔肯雅熱負(fù)擔(dān)較高的國(guó)家（特別是拉丁美洲國(guó)家）目前沒(méi)有資格獲得 Gavi 支持，因此需要全球利益相關(guān)者商定可持續(xù)的融資機(jī)制，以便在不同地理環(huán)境中向高危人群公平獲取和公平分配疫苗。

在國(guó)家層面，特別是在包括基孔肯雅熱在內(nèi)的蚊媒疾病的主要流行地區(qū)，引入新疫苗帶來(lái)了額外的財(cái)政挑戰(zhàn)。在美洲，疫苗的可負(fù)擔(dān)性和財(cái)政空間等因素（包括支付意愿和決策者的支持）在新疫苗引入中至關(guān)重要。有效的采購(gòu)機(jī)制，如聯(lián)合采購(gòu)和多邊貸款，需要全球?qū)σ呙缧ЯΦ闹С趾托判?。沒(méi)有這些機(jī)制，可能會(huì)局限于私人采購(gòu)，這將阻礙基孔肯雅熱疫苗的公平分配和公平獲取以及大規(guī)模生產(chǎn)。此外，闡明疫苗交付方式、庫(kù)存策略以及量化疫情應(yīng)對(duì)疫苗接種在各種情況下的影響至關(guān)重要。

為改善基孔肯雅熱疫苗的公平和公正獲取，通過(guò)聯(lián)合規(guī)劃加強(qiáng)協(xié)調(diào)、增強(qiáng)區(qū)域團(tuán)結(jié)和建立全球伙伴關(guān)系至關(guān)重要。泛美衛(wèi)生組織的區(qū)域循環(huán)基金（RRF）就是一個(gè)典范，確保及時(shí)獲取疫苗和基本 supplies，包括冷藏箱和注射器。

盡管基孔肯雅熱疫苗開(kāi)發(fā)管線狀況良好，但全球市場(chǎng)上應(yīng)提供多種疫苗，以克服疫苗庫(kù)存短缺問(wèn)題。向低收入和中等收入國(guó)家的疫苗制造商轉(zhuǎn)讓技術(shù)將有助于以可負(fù)擔(dān)、可持續(xù)和可靠的方式獲取基孔肯雅熱疫苗。在這方面，CEPI 促進(jìn)了 Valneva 公司將第一種基孔肯雅熱疫苗（VLA1553）的技術(shù)轉(zhuǎn)讓給巴西的 Butantan 研究所，該研究所將在當(dāng)?shù)厣a(chǎn)，同時(shí)也向低收入和中等收入國(guó)家銷售該疫苗。

（五）監(jiān)管協(xié)調(diào)

以 Ixchiq 為代表的加速疫苗批準(zhǔn)途徑可能適用于其他流行病學(xué)不可預(yù)測(cè)的病原體，在這些情況下，在免疫學(xué)上 naive 的人群中開(kāi)展設(shè)計(jì)良好的臨床療效試驗(yàn)可能并不可行。不同國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間在中和抗體測(cè)量和許可指南方面的協(xié)調(diào)對(duì)于加快各國(guó)對(duì)基孔肯雅熱疫苗以及一般疫情和大流行疫苗的批準(zhǔn)過(guò)程至關(guān)重要。

（六）全球基孔肯雅熱疫苗聯(lián)盟

迫切需要建立一個(gè)全球基孔肯雅熱疫苗聯(lián)盟，以簡(jiǎn)化議程，在流行和疫情環(huán)境中成功引入和可持續(xù)實(shí)施基孔肯雅熱疫苗接種。該聯(lián)盟將協(xié)調(diào)流行和疫情環(huán)境中的政策、融資、疫苗采購(gòu)和公平獲??；開(kāi)展疫苗全價(jià)值評(píng)估，以解決關(guān)鍵證據(jù)差距；并開(kāi)發(fā)宣傳材料，用于社會(huì)動(dòng)員運(yùn)動(dòng)，提高對(duì)基孔肯雅熱的認(rèn)識(shí)并提高對(duì)新基孔肯雅熱疫苗的接受度。

已有一些成功的全球疫苗聯(lián)盟案例，這些聯(lián)盟旨在滿足未得到滿足的公共衛(wèi)生需求并在全球范圍內(nèi)應(yīng)對(duì)被忽視的傳染病。霍亂控制全球工作隊(duì)（GTFCC）就是這樣一項(xiàng)倡議，由 WHO、GAVI、比爾及梅琳達(dá)?蓋茨基金會(huì)以及其他參與霍亂預(yù)防和控制的組織牽頭。2013-2018 年，這項(xiàng)倡議在疫苗 uptake 方面取得了重大進(jìn)展，在 22 個(gè)國(guó)家開(kāi)展了 104 次疫苗接種運(yùn)動(dòng)，分發(fā)了超過(guò) 3300 萬(wàn)劑霍亂疫苗。2016 年，傷寒疫苗加速聯(lián)盟成立，這是馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院疫苗開(kāi)發(fā)中心、牛津大學(xué)牛津疫苗小組和 PATH 之間的合作伙伴關(guān)系。在比爾及梅琳達(dá)?蓋茨基金會(huì)的支持下，它促進(jìn)了傷寒結(jié)合疫苗在津巴布韋、巴基斯坦、利比里亞和其他國(guó)家的緊急和規(guī)劃環(huán)境中的成功引入。COVID-19 進(jìn)一步凸顯了伙伴關(guān)系在促進(jìn)疫苗開(kāi)發(fā)（包括生產(chǎn)）和通過(guò) ACT 加速計(jì)劃和 COVAX 機(jī)制實(shí)現(xiàn)公平獲取方面的力量。然而，與基孔肯雅熱相比，這些倡議針對(duì)的是死亡率更高的疾病。

總之，隨著 Ixchiq 獲得美國(guó) FDA、EMA 和加拿大衛(wèi)生部的許可，以及更多基孔肯雅熱候選疫苗即將獲得許可，全球基孔肯雅熱利益相關(guān)者社區(qū)應(yīng)參與創(chuàng)新的伙伴關(guān)系模式和參與策略，以獲取資源，促進(jìn)基孔肯雅熱疫苗的引入和可持續(xù)實(shí)施。具體而言，本文主張成立一個(gè)包括監(jiān)管機(jī)構(gòu)、政策制定者、贊助商和制造商在內(nèi)的全球基孔肯雅熱疫苗聯(lián)盟，以幫助克服基孔肯雅熱疫苗許可、政策、融資、需求生成以及向高危人群提供等方面的全球和地方挑戰(zhàn)。

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撰寫(xiě)| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice