本文整理自JAMA在2025年8月5日發(fā)表的一篇社論文章，原文題目是“Surrogate End Points in Trials—SPIRIT and CONSORT Extensions”。

對醫(yī)療干預(yù)措施的理想評估，應(yīng)是基于設(shè)計合理、實施規(guī)范、分析嚴謹且報告完整的隨機對照試驗（ RCT），這些試驗應(yīng)該能準確評估目標結(jié)局，該結(jié)局應(yīng)是對試驗參與者、研究者、患者等具有直接相關(guān)性和重要性的結(jié)局指標。

然而RCT通常需要大樣本量和長期隨訪，導(dǎo)致成本高昂。采用替代終點作為主要結(jié)局，是減少試驗樣本量和縮短隨訪時間的有效策略之一。替代終點旨在替代并預(yù)測目標結(jié)局，通常采用生物標志物形式，常見采用影像學表現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z測數(shù)據(jù)，例如，以影像學顯示腫瘤大小、糖化血紅蛋白水平、頸動脈內(nèi)膜增厚程度，分別作為腫瘤學、糖尿病、心血管領(lǐng)域中與發(fā)病率或死亡率目標結(jié)局的替代指標[1,2]。

使用替代終點可以提升臨床試驗的效率，從而促使這類指標在臨床研究中的應(yīng)用顯著增加[3]。然而替代終點并非沒有爭議，在醫(yī)學文獻中的規(guī)范應(yīng)用也存在很大差異[1,2]。JAMA發(fā)表的這篇社論文章，系統(tǒng)闡述了替代終點的應(yīng)用現(xiàn)狀，并對使用替代結(jié)局的研究報告規(guī)范提供最新的建議。

替代終點的應(yīng)用日益增加

全球監(jiān)管機構(gòu)已認可將替代終點作為支持藥物或生物制劑審批試驗的主要療效指標。替代終點最初是為了加速應(yīng)對20世紀80年代艾滋病危機而開發(fā)的治療臨床試驗，如今已廣泛應(yīng)用于傳統(tǒng)審批和加速審批程序中，涵蓋常見疾病和未滿足醫(yī)療需求領(lǐng)域的療法。

2018年，F(xiàn)DA在其官網(wǎng)上發(fā)布了一份表格[4]，列出了100多個替代終點，這些終點“要么已用于獲批藥物的研發(fā)項目，要么是FDA在指南或其他文件中表示其為可接受的替代指標”。

除了支持新醫(yī)療產(chǎn)品審批的關(guān)鍵試驗外，替代終點在評估其他醫(yī)療干預(yù)措施的非藥物和非醫(yī)療器械試驗中同樣具有重要作用。例如，在公共衛(wèi)生領(lǐng)域，針對兒童促進飲食和運動干預(yù)措施的主要終點——體重指數(shù)（BMI），被視為目標結(jié)局（如未來發(fā)生心臟代謝疾病的發(fā)病率和死亡率）的替代指標[5]。

替代終點的爭議

盡管替代終點在提升試驗效率和降低成本方面具有優(yōu)勢，但其在醫(yī)療措施評估和監(jiān)管審批中的應(yīng)用仍存在重大爭議。部分基于替代終點獲批的藥物未能改善目標臨床結(jié)局，甚至因治療效應(yīng)未通過替代終點-目標結(jié)局的因果通路，反而導(dǎo)致總體危害大于獲益[1,2]。

更值得關(guān)注的是，與直接評估目標臨床結(jié)局的試驗相比，采用替代主要終點的試驗可能高估干預(yù)措施療效超過40%[6]。這種對治療效應(yīng)的高估會影響基于此類試驗的成本效益分析，這類分析往往驅(qū)動著衛(wèi)生政策決策，可能導(dǎo)致醫(yī)療系統(tǒng)采用并不具備成本效益的治療方案。

使用替代終點作為隨機試驗主要終點的基本前提是其必須經(jīng)過充分驗證，即需滿足三個核心標準：生物學合理性、預(yù)后價值，以及最關(guān)鍵的——存在統(tǒng)計學證據(jù)證明替代終點測量的治療效應(yīng)與目標結(jié)局存在強關(guān)聯(lián)性[1,2]。

然而最新分析顯示，在FDA慢性非腫瘤性疾病新藥審批表中，近60%符合主要療效終點資格的替代終點，其與目標結(jié)局的關(guān)聯(lián)性缺乏基于隨機試驗薈萃分析的高強度證據(jù)支持[7]。

采用替代終點指標的臨床試驗，直接影響新療法的上市審批、醫(yī)保覆蓋范圍以及臨床醫(yī)生的個體化治療決策。鑒于替代終點存在局限性，理論上這類試驗在論文報告時應(yīng)特別注重相關(guān)研究設(shè)計細節(jié)的說明，例如：明確聲明研究的主要結(jié)局是替代終點、闡述使用的依據(jù)，并提供驗證證據(jù)。然而現(xiàn)實情況是，此類試驗的報告質(zhì)量普遍欠佳。

一項針對2005-2006年間發(fā)表在《內(nèi)科學年鑒》、《BMJ》、《JAMA》、《Lancet》、《NEJM》和《PLoS Medicine》的隨機對照試驗的綜述發(fā)現(xiàn)[8]：在626項試驗中，17%（109項）采用替代終點作為主要結(jié)局指標。但其中僅半數(shù)試驗明確標注了主要結(jié)局為替代終點，只有三分之一提供了替代終點是否經(jīng)過驗證的說明。

替代終點研究的報告規(guī)范建議

近期，《SPIRIT-替代終點擴展指南》和《CONSORT-替代終點擴展指南》相繼發(fā)布，旨在規(guī)范以替代終點為主要結(jié)局指標的隨機試驗方案及論文報告規(guī)范[9,10]。

《SPIRIT-替代終點擴展指南》包含9項從SPIRIT清單修改而來的條目，《CONSORT-替代終點擴展指南》則包含9項從CONSORT清單修改的條目和2項新增條目（表）。

表. SPIRIT與CONSORT替代終點擴展指南的條目總結(jié)

SPIRIT或CONSORT條目及章節(jié)

替代終點擴展條目

摘要與試驗概要

1a. 說明：(1)主要結(jié)局為替代終點；(2)被替代的目標結(jié)局（其干預(yù)效應(yīng)由替代終點反映）

SPIRIT與CONSORT替代終點

引言及背景或目標

1b. 說明：(1)主要結(jié)局為替代終點；(2)被替代的目標結(jié)局（其干預(yù)效應(yīng)由替代終點反映）

SPIRIT與CONSORT替代終點

結(jié)局

2. 說明采用替代終點作為主要結(jié)局的實際或科學依據(jù)

SPIRIT與CONSORT替代終點

3. 說明考慮過的其他替代終點及選擇當前終點的理由

SPIRIT-替代終點

4. 所選替代終點的驗證依據(jù)：(1)替代終點驗證證據(jù)（或缺乏證據(jù)）；(2)驗證證據(jù)（或缺乏證據(jù)）是否適用于當前使用情境（如干預(yù)措施、疾病、人群）

SPIRIT與CONSORT替代終點

樣本量

5. 明確樣本量估算是否可以證明：替代終點的最小效應(yīng)可預(yù)測目標結(jié)局的獲益

SPIRIT與CONSORT替代終點

倫理及患者與公眾參與

6. 說明是否及如何在入組前告知受試者：試驗設(shè)計采用替代終點評估干預(yù)措施的效應(yīng)

SPIRIT與CONSORT替代終點

結(jié)果或結(jié)局估計

7. 若主要結(jié)局為包含替代終點的復(fù)合結(jié)局，需報告干預(yù)措施對結(jié)局所有組分的影響

CONSORT替代終點

危害與討論

8. 評論試驗設(shè)計（含樣本量與隨訪期）在使用替代終點的情況下，是否充分捕捉了干預(yù)措施的潛在危害

SPIRIT與CONSORT替代終點

統(tǒng)計方法與討論

9. 說明針對目標結(jié)局的后續(xù)分析與研究計劃以驗證當前結(jié)果

SPIRIT與CONSORT替代終點

討論與解釋

10. 結(jié)合主要替代終點的使用背景解讀試驗結(jié)果，包括其對目標結(jié)局干預(yù)效應(yīng)的已知有效性，以及干預(yù)措施對參與者的潛在獲益-風險評估

CONSORT替代終點

結(jié)果傳播與數(shù)據(jù)獲取

11. 若試驗收集了替代結(jié)局與目標結(jié)局數(shù)據(jù)，需說明未來二次研究數(shù)據(jù)的開放獲取途徑

SPIRIT與CONSORT替代終點

使用說明：這些擴展條目應(yīng)與 SPIRIT和CONSORT核心清單配套使用。條目適用于所有以替代終點作為主要結(jié)局的干預(yù)性試驗，這些條目也可能適用于報告非隨機試驗、觀察性研究及其他使用替代終點的研究；條目可根據(jù)需要合并使用，或調(diào)整至不同于指南所建議的章節(jié)進行報告。需特別說明的是，所列具體條目僅作為推薦性規(guī)范，而非強制性要求。

這兩項聲明中與替代終點研究報告相關(guān)的關(guān)鍵特征包括：

• 需聲明主要結(jié)局是替代終點，包括說明被替代的目標結(jié)局；

• 提供使用該替代終點的理由，包括提供驗證證據(jù)（或缺乏證據(jù)）及其對樣本量估算的影響；

• 討論試驗參與者是否被告知試驗基于替代終點，并在使用替代終點的情況下對總體療效和危害進行解讀。

SPIRIT 和CONSORT替代終點擴展指南為使用這些終點的研究報告提供了更好的透明度，并將提升讀者對其科學價值和臨床意義的評估。為最大限度地發(fā)揮其在增強試驗結(jié)果完整性、透明度、可解釋性和實用性方面的潛力，期刊編輯應(yīng)在投稿、同行評審和發(fā)表過程中予以認可來鼓勵研究者采用SPIRIT和CONSORT替代終點擴展指南。

參考文獻

1. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. 3rd ed. McGraw-Hill Education; 2015. Accessed July 12, 2024. https://jamaevidence.mhmedical.com/content.aspx?bookid=847&sectionid=69030714

2. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(7):516.

3. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e203284.

4. Surrogate endpoint resources for drug and biologic development. US Food and Drug Administration. Accessed June 1, 2024.

https://www.fda.gov/drugs/development-resources/surrogate-endpoint-resources-drug-andbiologicdevelopment

5. Cochrane Database Syst Rev. 2019;7(7):CD001871.

6. BMJ. 2013;346:f457.

7. JAMA. 2024;331(19):1646-1654.

8. BMJ. 2010;341:c3653.

9. BMJ. 2024;386:e078524.

10. BMJ. 2024;386:e078525.

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