【導(dǎo)讀】鑒于腫瘤微環(huán)境（TME）的異質(zhì)性，新輔助免疫治療聯(lián)合化療僅對(duì)部分肺腺癌（LUAD）患者有益，且耐藥機(jī)制尚不清楚。?

8月25日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Tumor-derived exosomal tsRNA 3′tiRNA-AlaCGC in promoting fibroblast senescence and Galectin-9 secretion to induce immune tolerance in lung adenocarcinoma”，本研究中，研究人員通過分析發(fā)現(xiàn) LUAD 患者對(duì)新輔助治療耐藥的腫瘤中 3'tiRNA-AlaCGC 表達(dá)升高，并且與 LUAD 患者的不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶 3'tiRNA-AlaCGC 的腫瘤來源外泌體通過抑制 FOXO3 并激活 TGF-β/Smad3 通路靶向成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)衰老相關(guān)分泌表型（SASP），并增加半乳凝素 -9 的分泌；SASP 和半乳凝素 -9 合成誘導(dǎo)細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞功能障礙。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，C57BL/6 小鼠腫瘤中 3'tiRNA-AlaCGC 高表達(dá)導(dǎo)致 CD8+ T 細(xì)胞浸潤減少和細(xì)胞毒性功能減弱，從而導(dǎo)致抗 PD-L1 治療耐藥。總的來說，本研究強(qiáng)調(diào)了 3'tiRNA-AlaCGC 在肺腺癌中的免疫抑制作用，揭示了其分子特征，并有助于個(gè)性化治療策略的制定。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02695-3#Sec10

背景知識(shí)

01

抗 PD-1 或 PD-L1 單克隆抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在晚期 LUAD 患者中顯示出顯著療效，推動(dòng)免疫療法進(jìn)入新輔助治療領(lǐng)域。然而，只有少數(shù) LUAD 患者對(duì)免疫療法有顯著反應(yīng)，這影響了預(yù)后。探究免疫療法耐藥的分子機(jī)制、探索有效的治療靶點(diǎn)、提高療效以及改善 LUAD 患者的預(yù)后仍迫在眉睫。

3'tiRNA-AlaCGC 的表達(dá)在細(xì)胞水平上不影響肺腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲

02

鑒于 3'tiRNA-AlaCGC 與肺腺癌（LUAD）患者對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳及預(yù)后不良相關(guān)，為確定其是否影響 LUAD 的生物學(xué)行為，研究人員通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一點(diǎn)。研究結(jié)果表明，3'tiRNA-AlaCGC 不同的表達(dá)水平對(duì) A549 和 H1299 細(xì)胞的增殖能力均無顯著影響。此外，3'tiRNA-AlaCGC 的表達(dá)也不影響 A549 和 H1299 細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

為了在體內(nèi)驗(yàn)證 3'tiRNA-AlaCGC 對(duì)肺腺癌（LUAD）的影響，研究人員將不同類型的 A549 細(xì)胞皮下注射到裸鼠體內(nèi)，以形成皮下腫瘤。與上述結(jié)果一致，三組裸鼠的腫瘤大小也沒有顯著差異。因此，本數(shù)據(jù)表明，3'tiRNA-AlaCGC 既不影響 LUAD 細(xì)胞在體外的增殖、遷移和侵襲能力，也不影響免疫缺陷條件下體內(nèi)的腫瘤形成。

3'tiRNA-AlaCGC 抑制 CD8+ T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并在體內(nèi)增強(qiáng)抗 PD-L1 免疫療法敏感性

03

鑒于 3'tiRNA-AlaCGC 在腫瘤細(xì)胞中的上調(diào)對(duì) CD8+T 細(xì)胞功能有顯著影響，研究人員進(jìn)一步研究了腫瘤細(xì)胞中 3'tiRNA-AlaCGC 的表達(dá)是否會(huì)在體內(nèi)損害 CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和免疫治療反應(yīng)性。結(jié)果表明，在免疫功能正常的實(shí)驗(yàn)小鼠中，3'tiRNA-AlaCGC 過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組相比增殖顯著增強(qiáng)。在抗 PD-L1 治療后，LLC-NC 組的腫瘤明顯縮小，而模擬組的腫瘤縮小程度很小。因此，可以推斷腫瘤細(xì)胞中存在 tsRNA 會(huì)導(dǎo)致免疫治療耐藥。

3'tiRNA-AlaCGC抑制體內(nèi) CD8 + T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性并增強(qiáng)抗 PD-L1 免疫療法的敏感性

后續(xù)的流式細(xì)胞術(shù)分析表明，在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá) 3'tiRNA-AlaCGC 導(dǎo)致腫瘤浸潤 CD8+T 細(xì)胞的比例降低。此外，在抗 PD-L1 免疫治療后，NC 組腫瘤內(nèi) CD8+T 細(xì)胞浸潤顯著增加，而模擬組則不然。對(duì)這些 CD8+T 細(xì)胞的功能評(píng)估表明，3'tiRNA-AlaCGC 過表達(dá)顯著抑制了它們的細(xì)胞毒性能力。

結(jié)論

04

綜上，研究人員發(fā)現(xiàn) 3'tiRNA-AlaCGC 的表達(dá)與免疫治療耐藥性相關(guān)。從機(jī)制上看，肺腺癌采用了一種新的免疫耐受機(jī)制來對(duì)抗免疫治療，通過外泌體中的 3'tiRNA-AlaCGC 調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞衰老和半乳凝素 -9 的分泌。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02695-3

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