2025年8月21日

萬(wàn)泰生物全資子公司廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的九價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗獲得中國(guó)食品藥品檢定研究院頒發(fā)的《生物制品批簽發(fā)證明》，審批結(jié)論為“予以簽發(fā)”，標(biāo)志著萬(wàn)泰生物自主研發(fā)的九價(jià)HPV疫苗正式投放市場(chǎng)。其為中國(guó)首個(gè)、全球第二款九價(jià)HPV疫苗，定價(jià)為499元/支，價(jià)格約為進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗的40%，據(jù)悉，9月起我國(guó)女性即可接種！

針對(duì)臨床醫(yī)生高度關(guān)注的國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗相關(guān)問(wèn)題，本文從宮頸癌的預(yù)防、國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗預(yù)防效果、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)踐建議等維度進(jìn)行解讀，為臨床診療與疫苗接種工作提供參考。

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及時(shí)接種 HPV 疫苗是預(yù)防宮頸癌最根本且最有效的手段

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一, 它與HPV病毒的感染密切相關(guān)。HPV主要通過(guò)性接觸傳播，約80%的女性一生中都會(huì)感染至少一種。2022年我國(guó)新發(fā)宮頸癌病例15.07萬(wàn)例，整體發(fā)病呈上升趨勢(shì)。

HPV根據(jù)“致癌潛能”，分為高危型和低危型；高危型 HPV，包括16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型等，與宮頸癌相關(guān)。低危型HPV常見(jiàn)如6型、11型，可引起肛門(mén)-生殖器和復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤樣增生等疾病。一項(xiàng)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)表在柳葉刀上的最新研究顯示，我國(guó)95.4%的宮頸癌病例與7種高危型別（HPV16/18/31/33/45/52/58型）的持續(xù)性感染有關(guān)，提前預(yù)防這些HPV的持續(xù)性感染，就能提前預(yù)防宮頸癌。

宮頸癌是目前唯一可防可控的癌癥，宮頸癌的三級(jí)預(yù)防策略包括健康教育及 HPV 疫苗接種、宮頸癌篩查及宮頸癌及癌前病變?cè)\斷與治療。及時(shí)接種 HPV 疫苗，尤其是在發(fā)生性行為前接種 HPV 疫苗能夠有效阻斷HPV感染，是預(yù)防子宮頸癌最根本且最有效的手段。

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國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口九價(jià) HPV 疫苗：預(yù)防效果非劣效

北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科魏麗惠教授，湖南省婦幼婦女保健部主任、婦?？浦魅?strong>吳穎嵐教授均表示，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗臨床試驗(yàn)表現(xiàn)非常令人驚喜。數(shù)據(jù)顯示，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV 疫苗的9個(gè)型別抗體濃度均非劣效于進(jìn)口九價(jià)，也就是說(shuō)兩者的總體預(yù)防效果是相當(dāng)?shù)腫1]，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV 疫苗可預(yù)防我國(guó)約 95.4% 的宮頸癌病例。

相對(duì)于進(jìn)口九價(jià) HPV 疫苗，國(guó)產(chǎn)九價(jià)的HPV 疫苗優(yōu)勢(shì)在于：國(guó)產(chǎn)九價(jià)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)均納入本土女性，納入約 1.1 萬(wàn)名中國(guó)女性；既往兩針劑一般針對(duì)9-14歲以下年齡群體，而國(guó)產(chǎn)九價(jià)的HPV 疫苗擴(kuò)展其年齡范圍，9-17 歲未成年女性?xún)H需接種 2 針即可完成免疫程序，且免疫效果等效于 17 歲以上人群的 3 針?lè)桨?。?duì)于接種急迫性和感染風(fēng)險(xiǎn)很高的15-17歲女孩，減少了1針疫苗費(fèi)用，還為家長(zhǎng)和女孩降低了誤工、缺課和交通成本。

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臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：聚焦中國(guó)女性特征，契合疫苗防控關(guān)鍵

對(duì)比進(jìn)口九價(jià) HPV 疫苗，國(guó)產(chǎn)九價(jià)的HPV 疫苗的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有鮮明的本土人群針對(duì)性，核心差異體現(xiàn)在兩方面：

• 更多的本土人群參與到臨床試驗(yàn)驗(yàn)證國(guó)產(chǎn)九價(jià)的HPV 疫苗的安全性。

進(jìn)口同類(lèi)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)獲批時(shí)臨床試驗(yàn)的本土人群較少，國(guó)產(chǎn)九價(jià)的臨床試驗(yàn)納入的均為中國(guó)女性。

• 國(guó)產(chǎn)九價(jià)的HPV 疫苗的臨床試驗(yàn)充分考慮到我國(guó)女性的HPV流行特征：

• 歐美國(guó)家 HPV 感染呈“單峰分布”，而中國(guó)女性存在 15-24/40-44 歲兩個(gè)感染高峰，女性年齡越大HPV感染風(fēng)險(xiǎn)越高，國(guó)產(chǎn)九價(jià)的HPV 疫苗的臨床試驗(yàn)覆蓋了這兩個(gè)高峰，納入45 歲以下這部分大齡女性，直接證實(shí)其對(duì)該人群的有效性，臨床證據(jù)更充足[2]，[3]；

宮頸癌的發(fā)生是由于高危型HPV病毒的持續(xù)感染（12個(gè)月以上）導(dǎo)致的，持續(xù)感染才是預(yù)防宮頸癌和癌前病變的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，如果把持續(xù)感染的控制率作為終點(diǎn)，也可以有效地預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

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研發(fā)價(jià)值與產(chǎn)業(yè)啟示：廿載科研攻堅(jiān)破壟斷

萬(wàn)泰生物針對(duì)國(guó)產(chǎn)HPV九價(jià)疫苗的研發(fā)歷經(jīng)20余年的技術(shù)攻堅(jiān)，累計(jì)投入研發(fā)資金約10億元，實(shí)現(xiàn)的是“從0到1”的突破，實(shí)現(xiàn)的是自主創(chuàng)新。

最初廈門(mén)大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)啟動(dòng) HPV 疫苗研發(fā)時(shí)，面臨真核細(xì)胞表達(dá)技術(shù)的國(guó)際專(zhuān)利壁壘，團(tuán)隊(duì)只能跳出傳統(tǒng)路徑，選擇國(guó)際學(xué)界和工業(yè)界普遍認(rèn)為“幾乎不可能”的大腸埃希菌（原核生物）表達(dá)系統(tǒng)。大腸埃希菌無(wú)成型細(xì)胞核和蛋白高級(jí)加工系統(tǒng)，雖易表達(dá)單個(gè)蛋白，但難以讓多個(gè)蛋白形成有活性的多聚體（HPV VLPs 關(guān)鍵形態(tài)），此前相關(guān)嘗試均被認(rèn)定很難行得通。

廈大與萬(wàn)泰生物團(tuán)隊(duì)從零開(kāi)始，憑借自主研發(fā)的大腸埃希菌病毒樣顆粒（VLP）技術(shù)平臺(tái)，聯(lián)合研制出全球首個(gè)戊型肝炎疫苗，驗(yàn)證了該系統(tǒng)生產(chǎn)人類(lèi)疫苗蛋白的可行性，為 HPV 疫苗研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

HPV 疫苗研發(fā)中團(tuán)隊(duì)還攻克動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效、人體試驗(yàn)失效難題，將小分子疫苗顆粒改造成大分子顆粒，最終于 2010 年推動(dòng)首個(gè)國(guó)產(chǎn)二價(jià) HPV 疫苗進(jìn)入臨床獲批階段。通過(guò)“醫(yī)產(chǎn)學(xué)研”聯(lián)動(dòng)，最終在疾控中心、一線(xiàn)醫(yī)護(hù)和萬(wàn)泰生物等1600多名研發(fā)和醫(yī)護(hù)人員的無(wú)縫協(xié)作下，二價(jià)HPV疫苗的三期效力試驗(yàn)覆蓋了7372名18-45歲女性，小年齡橋接試驗(yàn)則涉及979名9-26歲女性，總計(jì)納入了8351名女性受試者。2019年，首支國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗成功獲批上市，結(jié)束了中國(guó)HPV疫苗長(zhǎng)期依賴(lài)進(jìn)口的歷史。

九價(jià)疫苗需在一款疫苗中模擬 9 種 HPV L1 蛋白，研發(fā)難度呈指數(shù)級(jí)上升 —— 二價(jià)約做 20 萬(wàn)個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)，九價(jià)超 100 萬(wàn)個(gè)，且每個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)由無(wú)數(shù)小實(shí)驗(yàn)組成（耗時(shí)從幾分鐘到幾天不等）。

團(tuán)隊(duì)基于大腸埃希菌 VLP 平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)“截短的 L1 蛋白技術(shù)”（獲中國(guó)專(zhuān)利金獎(jiǎng)）實(shí)現(xiàn)九價(jià)疫苗高效表達(dá)；創(chuàng)新“嵌合類(lèi)病毒顆粒技術(shù)”，可在單一顆粒模擬多型別 HPV 特征（獲《自然?通訊》評(píng)價(jià)為 “顛覆傳統(tǒng)疫苗設(shè)計(jì)邏輯的突破”），還為二十一價(jià)疫苗研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

魏麗惠教授和吳穎嵐教授向大家呼吁：呵護(hù)和愛(ài)護(hù)自己國(guó)家的產(chǎn)品，要信任自己國(guó)家的產(chǎn)品。中國(guó)生物醫(yī)藥的創(chuàng)新需要社會(huì)各界的理解與支持，尤其是我們的中國(guó)老百姓的信任和選擇至關(guān)重要。選擇經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證的國(guó)產(chǎn)疫苗，既是對(duì)自身健康的負(fù)責(zé)，更是以實(shí)際行動(dòng)推動(dòng)中國(guó)邁向制藥強(qiáng)國(guó)的關(guān)鍵力量。

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臨床常見(jiàn)問(wèn)題解答：精準(zhǔn)指導(dǎo)接種實(shí)踐

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生活中預(yù)防：注意兩方面

一方面是一定要避免無(wú)保護(hù)的性行為，另一方面要記得更早的接種HPV疫苗。HPV的病毒在自然界非常廣泛，有時(shí)候是沒(méi)有辦法避免感染HPV的，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗臨床數(shù)據(jù)顯示，其對(duì)于宮頸癌癌前病變的預(yù)防效果達(dá)到了95.4%。無(wú)論是有或沒(méi)有性生活，疫苗的效果都是較好的。

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疫苗猶豫：疫苗對(duì)病毒感染導(dǎo)致的疾病的預(yù)防效果是完全可預(yù)期的

乙肝是乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的。在乙肝疫苗還沒(méi)有廣泛接種時(shí)，我國(guó)是一個(gè)乙肝大國(guó)，乙肝感染率達(dá)到20%。通過(guò)乙肝疫苗的接種和其他一些預(yù)防措施，目前的新生兒乙肝患病率只有百分之零點(diǎn)幾。所以疫苗對(duì)一種病毒感染導(dǎo)致的疾病的預(yù)防效果是完全可預(yù)期的。目前有100多個(gè)國(guó)家已經(jīng)把HPV疫苗納入免疫規(guī)劃，大量的數(shù)據(jù)都證實(shí)了其安全性和有效性。國(guó)內(nèi)對(duì)疫苗的審批是非常嚴(yán)格的。

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接種與妊娠：不影響生育，特殊時(shí)期需調(diào)整程序

HPV疫苗，如國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗采用大腸桿菌基因重組技術(shù)，不含活病毒，僅通過(guò)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體發(fā)揮作用。多年的HPV疫苗臨床數(shù)據(jù)顯示，疫苗不會(huì)導(dǎo)致出生缺陷或嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見(jiàn)反應(yīng)為局部紅腫、輕微發(fā)熱。需注意：因?yàn)槿狈@方面的臨床數(shù)據(jù)，妊娠期與哺乳期不推薦接種，可在哺乳期結(jié)束后補(bǔ)種；若接種期間意外懷孕，現(xiàn)有數(shù)據(jù)未顯示新生兒異?；蛱夯物L(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需過(guò)度擔(dān)憂(yōu)。

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其他臨床實(shí)踐疑問(wèn)

• 月經(jīng)期接種問(wèn)題：不建議月經(jīng)期接種，因激素變化可能引發(fā)身體不適，易與疫苗反應(yīng)混淆，接種程序可在 1 年內(nèi)靈活調(diào)整；月經(jīng)不調(diào)本身不影響接種，但若由疾病導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)需先治療。

• 感染后接種：HPV 感染多為單一或兩種型別，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗覆蓋 7 種高危型 + 2 種低危型，可預(yù)防未感染型別，因此已感染女性仍建議接種；但需明確，疫苗為“預(yù)防措施”，無(wú)法清除已感染病毒，病毒清除主要依賴(lài)機(jī)體自限性。

• 快速治愈方法：目前無(wú)針對(duì) HPV 感染的特效快速治愈手段，避免無(wú)保護(hù)的性行為、預(yù)防接種是最佳防控措施。結(jié)合宮頸細(xì)胞學(xué)、陰道鏡判斷有無(wú)宮頸病變，若感染伴隨宮頸病變，需針對(duì)病毒感染治療，此外，積極治療宮頸和陰道相關(guān)的炎癥，中成藥、干擾素等藥物證據(jù)不足，不作為標(biāo)準(zhǔn)治療常規(guī)推薦使用。

國(guó)產(chǎn)九價(jià) HPV 疫苗具有扎實(shí)的本土臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)具有適配中國(guó)女性流行病學(xué)的設(shè)計(jì)，為我國(guó)人群提供了更多樣、更優(yōu)的疫苗選擇?！耙呙绮粦?yīng)該成為女性的奢侈品”，期待國(guó)產(chǎn)平價(jià)疫苗發(fā)揮其價(jià)值，惠及我國(guó)女性，期待其成為我國(guó)宮頸癌防控體系中的核心工具。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhu FC, Zhong GH, Huang WJ, et al. Lancet Infect Dis. 2023 Nov;23(11):1313-1322.

[2] Zhao FH, Adam KL, Hu SY, et al. Int J Cancer. 2012 Dec 15;131(12):2929-2938.

[3] Li W, Meng Y, Wang Y,et al. Gynecol Oncol. 2019 Aug;154(2):345-353.

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