KRAS，一個在抗癌藥物研發(fā)史上久負盛名卻屢屢折戟的靶點，也淋漓盡致地體現(xiàn)了制藥領域的復雜與挑戰(zhàn)。

自1984年被發(fā)現(xiàn)是腫瘤驅(qū)動基因以來，KRAS靶向藥的探索道路艱難曲折。直至2013年，加州大學教授Kevan Shokat的研究帶來重大轉(zhuǎn)機，才使KRAS抑制劑的開發(fā)迎來曙光，并迅速成為腫瘤領域最熱門的賽道之一。

在KRAS突變類型中，不同類型突變占比各異，不同癌癥突變發(fā)生率也有別。

G12是KRAS最常見的突變位點，占到所有突變位點的83%。其中，G12D突變發(fā)生率最高，占33%，遠超G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。

另外，從格局上觀察，KRAS G12D抑制劑的競爭不同于KRAS G12C的競爭白熱化，目前全球尚未有KRAS G12D抑制劑上市，仍有很大突圍空間——由此，KRAS G12D的開發(fā)熱度持續(xù)攀升。

Insight數(shù)據(jù)庫顯示，全球目前共有26款 KRAS G12D抑制劑進入臨床階段，部分已進入臨床II期，還有不少正在開發(fā)的臨床前分子。此外，抑制多種KRAS突變類型的泛KRAS（Pan-KRAS）產(chǎn)品也在加速布局中。

8月，拜耳一筆交易，再度把目光引向KRAS G12D，這是一款由Kumquat Biosciences開發(fā)的分子，7月剛拿到FDA的IND批準。該合作對價總額高達13億美元，再度驗證了KRAS G12D的潛力。

EvaluatePharma曾預測，全球KRAS G12D靶向藥物市場規(guī)模將在2035年達到120億美元。眼下，我們可以期待：KRAS G12D，會催生下一個爆點嗎？

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“地獄級”的突圍難度

作為大名鼎鼎的“不可成藥”靶點，KRAS靶向藥的研發(fā)難點在于，其蛋白表面光滑缺乏明顯口袋，又與GTP分子有極高親和力，使傳統(tǒng)小分子難以有效結(jié)合。

KRAS靶點作用機制 來源：Pubmed

直至2013年，Kevan Shokat團隊突破性地發(fā)現(xiàn)：KRAS-G12C突變體蛋白上面存在著一個可以與小分子藥物結(jié)合的“口袋”，小分子化合物與這個“口袋”結(jié)合后能夠?qū)RAS-G12C突變體“鎖死”在失活的構(gòu)象，從而抑制其持續(xù)激活下游通路，達到抑癌作用。

這一機制催生了全球首個KRAS抑制劑，一舉打破KRAS基因“不可成藥”的魔咒，受此鼓舞，更多藥企也開始將目光投向KRAS的各個突變位點，甚至是泛KRAS抑制劑的研發(fā)。

截至目前，全球共有5款KRAS G12C抑制劑獲批上市，分別為安進的Lumakras、BMS/Mirati的Adagrasib、信達生物/勁方生物的氟澤雷塞、正大天晴/益方生物的格索雷塞、艾力斯/加科思的戈來雷塞，首批適應癥均為KRAS-G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。

相比之下，突變比例占比更高的G12D位點，應用場景更為吸引人，KRAS G12D突變占胰腺導管腺癌全部患者的36%-40%、結(jié)直腸癌的12%-13%和非小細胞肺癌的4%，還有膽管癌、卵巢癌等。

以胰腺導管腺癌為例，它是最常見的胰腺癌類型，約占病例的85%，當前除化療外幾乎沒有治療選擇，五年生存率不到10%。而作為全球癌癥相關死亡的第六大原因，胰腺癌發(fā)病率每年持續(xù)上升，預計到2050年新病例將增加95.4%，全球新病例總數(shù)可能達到998663例。

龐大的臨床需求對應著空缺的市場，全球尚未有獲批上市的KRAS G12D抑制劑。原因就在于，KRAS G12D抑制劑的研發(fā)難度和挑戰(zhàn)進一步升級。

KRAS G12D是KRAS第12號密碼子突變?yōu)樘於彼幔皇前腚装彼?，相當于沒有像G12C那樣的“抓手”，因此KRAS G12D無法與Switch II口袋附近的氨基酸殘基進行共價結(jié)合。

另外，相對于KRAS G12C，G12D突變體的內(nèi)源性GTP水解酶（GTPase）活性低，導致在體內(nèi)G12D更多以GDP活動狀態(tài)存在，因而像KRAS G12C抑制劑一樣通過共價修飾把分子鎖死在GTP狀態(tài)的開發(fā)形式，對G12D抑制劑開發(fā)非常具有挑戰(zhàn)性。

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“冰與火之歌”

盡管挑戰(zhàn)重重，但針對KRAS G12D的研發(fā)仍然熱度很高。

包括安斯泰來、阿斯利康、禮來和羅氏等公司都擁有處于臨床階段的KRAS G12D抑制劑、降解劑以及TCR工程化T細胞等相關研發(fā)項目。隨著與Kumquat授權交易的達成，拜耳也加入到這場戰(zhàn)局中。

國內(nèi)企業(yè)在KRAS G12D研發(fā)上也是奮起直準，恒瑞醫(yī)藥、艾力斯、泰勵生物、海博為藥業(yè)、勁方醫(yī)藥、和譽醫(yī)藥等十余家藥企布局。

2023年，國產(chǎn)KRAS G12D還曾誕生過兩筆重要交易：祐森健恒的臨床前項目UA022，以2400萬美元首付款、加上最高3.95億美元里程碑付款和銷售分成授權給阿斯利康；勁方醫(yī)藥以6.25億美元的總包，將GFH375在內(nèi)的三款自主研發(fā)的RAS通路靶向藥創(chuàng)新療法，授權給Verastem Oncology。

盡管業(yè)界對KRAS G12D抑制劑的興趣日益高漲，但有巨頭卻已悄然退出這一賽道。

2025年3月，BMS宣布終止KRAS G12D抑制劑MRTX1133的研發(fā)項目，導致項目終止的關鍵原因是藥代動力學數(shù)據(jù)“高度可變且不理想”。

MRTX1133由BMS收購Mirati獲得，Mirati可以說是對KRAS靶點最熟悉的生物技術公司之一，它是全球第二款KRAS G12C抑制劑Adagrasib的開發(fā)者，MRTX1133正是Mirati主攻的第二個分子。

MRTX1133是在KRAS G12C藥物的基礎上，通過采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架進行篩選和優(yōu)化得到的分子。

理論上，MRTX1133可以通過非經(jīng)典氫鍵和離子對相互作用占據(jù)Switch II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態(tài)結(jié)合，從而抑制KRAS G12D的活性。

此前，體外研究驗證了MRTX1133的特異性和效力。在體內(nèi)試驗中，MRTX1133促使所有模型的深度腫瘤消退，包括14天后的完全或接近完全緩解。

MRTX1133于2023年以口服給藥形式進入I期臨床（NCT05737706），最終于兩年后終止試驗。BMS發(fā)言人指出，藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程受到嚴重影響，極大地削弱了藥效。

“先驅(qū)”的翻車固然令人意外，但也再度凸顯了，KRAS靶點的突圍絕非易事。

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下一步的想象空間

MRTX1133臨床試驗的終止，不是KRAS G12D靶向治療的終結(jié)，反而這款“先驅(qū)”產(chǎn)品的探索，為后續(xù)前行者標示出了一條路線圖，為后續(xù)分子優(yōu)化、機制創(chuàng)新和制劑突破提供參考性。

在2025年AACR年會上，阿斯利康公布了其口服KRAS G12D抑制劑AZD0022，該分子即為此前祐森健恒授權的UA022，結(jié)構(gòu)上與MRTX1133有顯著相似性，但在多個臨床前動物模型中表現(xiàn)出口服生物利用度超過10%，顯示出更佳的體內(nèi)藥代動力學特性。

目前，該藥物正在I/IIa期ALAFOSS-01臨床試驗，作為單藥療法以及與EGFR抑制劑聯(lián)合用于治療胰腺癌、 結(jié)直腸癌和非小細胞肺癌患者。

另一款具有MRTX1133類似特征的臨床候選藥物是恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642，已進入II期臨床階段，并在每周一次（QW）靜脈注射給藥方案下觀察到臨床療效。

整體來看，目前全球大多數(shù)單靶向KRAS G12D的抑制劑處于臨床早期，相較之下，Revolution Medicines的Pan-KRAS抑制劑Daraxonrasib（RMC-6236）跑得最快，處在臨床III期。

Daraxonrasib提供了一種作用機制完全不同的治療思路，作為全球首個靶向RAS活性態(tài)的三元復合體抑制劑，其通過創(chuàng)新性地與親環(huán)蛋白A結(jié)合形成穩(wěn)定復合物，成功阻斷了多種RAS突變體（包括G12C、G12D、G12V等）的信號傳導。

這種突破性機制使得該藥物在治療RAS突變胰腺癌患者中展現(xiàn)出顯著療效，臨床數(shù)據(jù)顯示其中位無進展生存期達7.6個月，總生存期延長至14.5個月，為這類難治性腫瘤患者帶來了新的希望。

隨著腫瘤治療已進入聯(lián)合治療時代，Daraxonrasib也在這一領域展現(xiàn)出巨大潛力。

例如，Daraxonrasib聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）一線治療KRAS突變NSCLC的初步臨床數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1高表達（TPS≥50%）患者中，ORR達86%，DCR達100%；在PD-L1低表達（TPS<50%）患者中，采用三聯(lián)方案（Daraxonrasib+K藥+化療），ORR達60%，DCR達90%。

Pan-KRAS抑制劑的開發(fā)同樣賽道擁擠，目前全球范圍內(nèi)在研的Pan-KRAS抑制劑近35 款。除了以Daraxonrasib為代表的分子膠路線，另外還有以輝瑞、禮來、加科思等同類的小分子抑制劑路線。

在國內(nèi)，加科思JAB-23E73和瓔黎藥業(yè)YL-17231已推進至臨床階段，百濟神州BGB-53038也于去年12月在國內(nèi)首次獲得臨床批件。

展望未來，KRAS靶向治療領域的發(fā)展方向已清晰可見：開發(fā)下一代KRAS抑制劑，覆蓋更多突變類型，從G12C、G12D、G12V到pan KRAS；不斷拓展適應癥范圍，從肺癌到胰腺癌、其他RAS突變腫瘤擴展；并通過優(yōu)化聯(lián)合策略，探索與免疫治療、化療及其他靶向藥物的最佳組合方案等。

參考資料：

1.瞪羚社，一哥領銜，癌王要出大BD

2.藥創(chuàng)新，KRAS靶點，憑什么這么火？

3.CPHI制藥在線，口服廣譜RAS抑制劑Daraxonrasib問世，直擊 “不可成藥” 靶點

4.易加醫(yī)在線，從“不可成藥”到“百花齊放”：KRAS抑制劑如何改寫癌癥治療

5.藥物設計Bistro，MRTX1133：首個臨床 KRAS(G12D) 抑制劑已被終止開發(fā)，這意味著是結(jié)束還是剛剛開始？