近日，脂肪肝藥物研發(fā)取得新進(jìn)展。

8月15日，諾和諾德公司宣布，其“減肥神藥”司美格魯肽獲批新適應(yīng)證。經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，在控制飲食和增加體力活動的基礎(chǔ)上，該藥可用于治療代謝相關(guān)脂肪性肝炎（英文縮寫為MASH）。

脂肪肝已取代病毒性肝炎，成為我國第一大慢性肝病。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)布的《代謝相關(guān)（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》（以下簡稱《指南》）指出，全球超30%的人患有脂肪肝。另有研究預(yù)計，到2030年，我國脂肪肝患者人數(shù)將超3億。

圖/視覺中國

首款治療脂肪肝的減肥藥

脂肪肝，包括單純性脂肪肝、MASH，以及后續(xù)可能發(fā)生的肝纖維化和肝硬化。單純性脂肪肝通常是脂肪堆積導(dǎo)致，病情較輕；MASH則是肝細(xì)胞被脂肪“撐壞”，引起炎癥?！俺掷m(xù)炎癥將會刺激肝臟，造成損傷。長期肝臟損傷還可能引發(fā)肝癌?！蹦暇┐髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院感染性疾病科主任李婕告訴《中國新聞周刊》。

為什么減肥藥能治療MASH？“司美格魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，就像一把鑰匙，能打開體內(nèi)GLP-1受體這把‘鎖’，從而改善代謝。”同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院肥胖癥研究所所長曲伸解釋，該類藥具有減重、抗炎、改善胰島素敏感性下降等作用，能減少肝臟脂肪堆積、緩解炎癥和纖維化進(jìn)展。

諾和諾德官網(wǎng)顯示，F(xiàn)DA此次加速批準(zhǔn)司美格魯肽的新適應(yīng)證，主要基于該藥物Ⅲ期臨床試驗第一階段的結(jié)果。該試驗是一項為期240周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，共計劃納入1200名受試者，分兩個階段。

第一階段數(shù)據(jù)顯示，第72周時，司美格魯肽組有36.8%的患者，實現(xiàn)了肝纖維化改善且脂肪性肝炎未惡化；62.9%的患者實現(xiàn)脂肪性肝炎緩解且肝纖維化未惡化。安慰劑組分別為22.4%和34.3%。這意味著，相較于安慰劑，司美格魯肽可以改善肝纖維化和脂肪性肝炎。該試驗第二階段將驗證長期臨床效果，結(jié)果預(yù)計2029年公布。

“第一階段數(shù)據(jù)反映了司美格魯肽治療MASH的療效和安全性，具有里程碑意義?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科主任醫(yī)師茅益民強(qiáng)調(diào)，但第二階段的結(jié)果更為關(guān)鍵，需確認(rèn)該藥能否降低肝臟相關(guān)臨床事件的風(fēng)險，例如使用司美格魯肽后，能否降低肝硬化、肝癌等的發(fā)生率，并最終降低肝病死亡的風(fēng)險。

“此外，減重領(lǐng)域研究表明，停用司美格魯肽后可能體重反彈。由此延伸到脂肪肝領(lǐng)域，伴有肥胖的脂肪肝患者，停藥后其肝臟獲益能否持續(xù)，是否會因體重反彈導(dǎo)致肝臟病變回復(fù)到治療前的水平甚至加重，仍需進(jìn)一步評估?！泵┮婷裾J(rèn)為，若司美格魯肽第二階段的試驗結(jié)果未達(dá)預(yù)期，學(xué)術(shù)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會重新審視該藥的臨床價值，不排除監(jiān)管機(jī)構(gòu)最終取消MASH適應(yīng)證的可能性。

“新藥研發(fā)的墳?zāi)埂?/strong>

MASH藥物的研發(fā)，并非易事。茅益民指出，就肝臟病變而言，單純性脂肪肝的進(jìn)展較為緩慢，通常無需藥物治療。但若發(fā)展到MASH，其進(jìn)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險將增大。因此，脂肪肝領(lǐng)域的藥物研發(fā)，主要針對MASH的治療。

去年3月，美國藥企新泰醫(yī)藥（Madrigal Pharmaceuticals）的甲狀腺激素受體-β選擇性激動劑瑞美替羅經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療伴有明顯肝纖維化的MASH患者，成為40余年來全球首款治療脂肪肝的藥物。司美格魯肽是第二款獲批藥物，也是全球首款用于MASH的減重藥。在國內(nèi)，暫無脂肪肝治療藥物獲批。

此前，全球多款MASH藥物因臨床試驗未達(dá)關(guān)鍵療效、安全性問題等折戟，包括諾華公司、吉利德科學(xué)公司等研發(fā)的藥物和Intercept Pharmaceuticals公司的奧貝膽酸等。其中，奧貝膽酸曾是最有希望獲批的MASH新藥，雖然試驗證實可改善肝纖維化，但最終因瘙癢和血脂紊亂等影響獲批。

多位專家指出，MASH診斷帶來的挑戰(zhàn)也是藥物研發(fā)失敗的原因之一。茅益民表示，約30%的MASH患者可能發(fā)展為肝硬化。然而，部分臨床試驗選擇患者時，未能精準(zhǔn)篩選有進(jìn)展風(fēng)險的人群。這可能導(dǎo)致即便藥物有效，也無法在試驗中體現(xiàn)。

茅益民表示，目前，無創(chuàng)診斷僅能大致評估肝纖維化程度，無法精準(zhǔn)識別哪些MASH患者有疾病進(jìn)展風(fēng)險。曲伸指出，國際公認(rèn)的MASH診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝穿刺活組織檢查術(shù)，但因有創(chuàng)，患者接受度和依從性較低，導(dǎo)致臨床試驗篩選符合要求的患者較為困難。

肝臟人體解剖模型。圖/視覺中國

因研發(fā)難度大，MASH賽道常被稱為“新藥研發(fā)的墳?zāi)埂薄Ｈ欢?，其藥物臨床需求巨大。咨詢機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文預(yù)計，2030年全球MASH患病人群將達(dá)4.9億人，相關(guān)藥物市場規(guī)模有望達(dá)到322億美元。

“MASH藥物研發(fā)周期長、失敗率高，但全球研發(fā)熱情依然高漲。”李婕指出，當(dāng)前研發(fā)主要圍繞改善代謝、抗炎和抗纖維化等維度。其中，最受關(guān)注的是GLP-1類藥物，雙靶點藥物在研的有GLP-1/GIP雙受體激動劑，如禮來公司的替爾泊肽，MASH治療中，同時作用兩種激素的受體，減重和改善代謝的效果更強(qiáng)，而GLP-1/GCG雙受體激動劑，則能夠增加能量消耗，幫助減少肝臟脂肪。多靶點藥物也在探索中。

李婕表示，此外，還有藥企針對“代謝因子”進(jìn)行藥物研發(fā)，“代謝因子”不僅能調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素敏感性，還對減輕炎癥和纖維化有幫助。

今年7月，新泰醫(yī)藥還購入了石藥集團(tuán)口服小分子GLP-1類藥物SYH2086在全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨家權(quán)益，交易總價最高可達(dá)20.75億美元，探索瑞美替羅和GLP-1藥物聯(lián)用的效果。

茅益民指出，目前，藥物研發(fā)過程中，單藥失敗案例眾多，因此，有學(xué)者提出了聯(lián)合治療策略，通過多靶點新藥，或不同靶點新藥聯(lián)用提升治療效果。但他也強(qiáng)調(diào)，何種方案有效、能否實現(xiàn)“1+1＞2”的效果，現(xiàn)在還難以判斷，仍需進(jìn)一步研究和臨床驗證。

未解的發(fā)病機(jī)制

MASH新藥研發(fā)為何如此困難？多位受訪專家指出，核心在于脂肪肝致病因素復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確。

茅益民表示，雖然脂肪肝病變在肝臟，卻常伴有一系列肝外并發(fā)癥，如肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等代謝綜合征。其中，糖尿病與脂肪肝的關(guān)系猶如“雞”和“蛋”，孰因孰果尚無定論。“此外，脂肪肝還與動脈硬化、甲狀腺功能減退等密切相關(guān)?！?/p>

李婕表示，脂肪肝病程隱匿，患者早期通常無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時肝臟可能已有炎癥或纖維化?！爸靖蔚募膊∵M(jìn)展并非線性。部分患者雖然程度較輕，但仍可能較早出現(xiàn)肝纖維化甚至肝硬化?！蹦显旅羰恰吨改稀返耐ㄓ嵶髡吆蛨?zhí)筆者之一，也是河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科主任。她指出，MASH患者異質(zhì)性較大，致病因素多樣，發(fā)病機(jī)制涉及遺傳易感性、胰島素敏感性下降、炎癥反應(yīng)等，至今未完全明確。

這也意味著MASH藥物的作用機(jī)制尚存爭議。藥物研發(fā)難也制約著臨床治療。目前，脂肪肝的治療主要包括生活方式干預(yù)、藥物及手術(shù)三種方式。李婕表示，盡管全球已有MASH治療藥物獲批，但選擇范圍有限。大部分患者仍需靠飲食控制、運動減重等生活方式干預(yù)。許多患者難以長期堅持，導(dǎo)致療效不佳。

“國內(nèi)尚無MASH治療藥物獲批，因此藥物治療以控制肝外并發(fā)癥為主，而非針對肝臟本身的病變。例如對伴有高血壓的患者使用降壓藥，而存在動脈硬化跡象、有心腦血管疾病風(fēng)險的患者可能使用他汀類藥物?！泵┮婷癖硎?，手術(shù)方面，如代謝手術(shù)通常用于病情較嚴(yán)重的肥胖患者，并非人人適合。

李婕強(qiáng)調(diào)，MASH常伴隨多種疾病，同時管理多種疾病也給醫(yī)患雙方帶來挑戰(zhàn)。不少人誤以為“脂肪肝沒啥大事”。這種認(rèn)知誤區(qū)，加之疾病發(fā)現(xiàn)難、診斷難、患者堅持難、治療選擇少，構(gòu)成了當(dāng)前MASH診療的主要難點。

今年7月，《柳葉刀》發(fā)布的《全球肝癌防治策略和行動計劃》指出，肥胖和糖尿病加速了脂肪肝發(fā)展為MASH。數(shù)據(jù)顯示，到2050年，MASH相關(guān)肝癌病例占所有肝癌病例的比例將增至11%，增幅高達(dá)35%。南月敏強(qiáng)調(diào)，脂肪肝是我國最常見的慢性進(jìn)展性肝病，亟須加強(qiáng)篩查與防治。她呼吁，建立肝病科、消化科、內(nèi)分泌科等多學(xué)科協(xié)作體系，為患者提供全面、精準(zhǔn)的治療方案。此外，還應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)臨床與基礎(chǔ)研究融合，推動更便捷診斷工具和更安全有效藥物的研發(fā)。

作者：梁小燕

編輯：杜瑋