蔗糖和高果糖玉米糖漿（HFCS）是食品工業(yè)中最常添加的兩種膳食糖，過去的幾十年里，其廣泛使用導(dǎo)致居民葡萄糖和果糖攝入量大幅增加。大量研究證實(shí)，過量的果糖攝入是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）等代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的主要誘因之一。而在多種腫瘤中，腫瘤細(xì)胞可以通過上調(diào)果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT5的表達(dá)，從而增強(qiáng)其攝取和利用果糖的能力，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展【1】。

在炎癥方面，果糖被發(fā)現(xiàn)可以直接調(diào)控巨噬細(xì)胞的免疫反應(yīng)，促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素-1β （IL-1β）的產(chǎn)生【2】，但在結(jié)腸癌中卻通過抑制M1樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)結(jié)直腸癌生長【3】，顯示果糖對巨噬細(xì)胞的影響與特定的組織微環(huán)境密切相關(guān)。目前，已有研究證實(shí)果糖能夠通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成瘦素，繼而增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能【4】；然而，其是否能夠直接調(diào)控T細(xì)胞代謝并影響其免疫反應(yīng)，尚不明確。

近日，四川大學(xué)生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張敦房團(tuán)隊(duì)、仝愛平團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合美國國立衛(wèi)生研究院WanJun Chen團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming的研究論文，揭示了高果糖攝入通過誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞發(fā)生代謝重編程，通過谷氨酰胺代謝依賴通路直接促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞分化，破壞T細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)并加劇炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）的進(jìn)展，并證實(shí)了二甲雙胍有望成為治療長期高果糖攝入所致T細(xì)胞免疫失衡的潛在藥物。

研究人員首先在小鼠模型中證實(shí)了長期高果糖攝入會(huì)導(dǎo)致Th1和Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，并在兩種IBD模型（T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型和DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型）中證實(shí)高果糖攝入同樣會(huì)促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)，并加劇結(jié)腸炎癥的進(jìn)展。然而，當(dāng)研究人員使用缺乏T細(xì)胞的裸小鼠或Rag1基因敲除小鼠構(gòu)建IBD模型時(shí)，高果糖攝入則不會(huì)加劇腸道炎癥，證實(shí)高果糖攝入主要通過影響T細(xì)胞免疫，加劇了IBD的進(jìn)展。

然后，研究人員構(gòu)建了原代T細(xì)胞體外培養(yǎng)體系，并證實(shí)高果糖在體外同樣會(huì)促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化，并使用此體系開展機(jī)制研究。他們發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞不表達(dá)果糖的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT5，從而不能有效攝取果糖并用于糖酵解通路。因此，在相對恒定的糖濃度下，高果糖微環(huán)境導(dǎo)致了T細(xì)胞“相對缺糖”，從而重塑了T細(xì)胞代謝，使其通過谷氨酰胺代謝依賴性通路增加了雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）的活化，從而直接促進(jìn)了Th1和Th17細(xì)胞的分化。不僅如此，高果糖能夠同時(shí)誘導(dǎo)活性氧（ROS）的產(chǎn)生增加，并通過ROS依賴性途徑誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）活化，進(jìn)一步促進(jìn)了果糖誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞分化。

在機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠同時(shí)抑制mTORC1的活化并減少T細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生，從而有效抑制和逆轉(zhuǎn)果糖誘導(dǎo)的Th1和Th17細(xì)胞分化。不僅如此，二甲雙胍在體內(nèi)也能夠抑制長期高果糖攝入引起的Th1和Th17細(xì)胞的增多，并逆轉(zhuǎn)高果糖攝入導(dǎo)致的IBD炎癥的加劇。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，二甲雙胍是逆轉(zhuǎn)高果糖攝入引起的T細(xì)胞炎癥的一個(gè)有前景的候選藥物。

綜上所述，該研究不僅揭示了高果糖攝入通過誘導(dǎo)T細(xì)胞代謝重編程，促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞分化并加劇炎癥的調(diào)控機(jī)制，還為逆轉(zhuǎn)長期高果糖攝入導(dǎo)致的T細(xì)胞免疫失衡提供了潛在的治療性藥物。

值得一提的是，該團(tuán)隊(duì)在高糖類膳食與炎癥性疾病方面，開展了長期的研究，并取得了一系列代表性研究成果。該團(tuán)隊(duì)的既往研究發(fā)現(xiàn)，高葡萄糖和高半乳糖能夠通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，在IBD和EAE疾病模型中加劇炎癥的進(jìn)展【5】；而高甘露糖攝入能夠通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞），并抑制Th1和Th2細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在過敏性哮喘和I型糖尿病小鼠模型中發(fā)揮治療作用【6】。

四川大學(xué)生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張敦房研究員、仝愛平教授、美國國立衛(wèi)生研究院WanJun Chen教授為論文的共同通訊作者，生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士后馬驍、口腔疾病防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員陳嬌、華西醫(yī)院助理研究員王方為論文共同第一作者。同時(shí)，該研究得到上海交通大學(xué)鄒強(qiáng)研究員，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院童吉宇研究員，生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室胡洪波接受、張慧媛教授、周西坤研究員、姜紅研究員等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02359-9

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Chen, W. L. et al. Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic potential.Cancer Cell.30, 779–791 (2016).

2. Jones, N. et al. Fructose reprogrammes glutamine-dependent oxidative metabolism to support LPS-induced inflammation.Nature Communications.12, 1209 (2021).

3. Yan, H. et al. Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth.Cell Metabolism.36, 2449–2467 (2024).

4. Zhang, Y. et al. Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses.Cell Metabolism. 35, 2107–2118 (2023).

5. Zhang, D. et al. High glucose intake exacerbates autoimmunity through reactive-oxygen-species-mediated TGF-β cytokine activation.Immunity51, 671–682 (2019).

6. Zhang, D. et al. D-mannose induces regulatory T cells and suppresses immunopathology.Nature Medicine. 23, 1036–1045 (2017).

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