引言：過(guò)去兩年，GLP?1 類減重藥點(diǎn)燃了資本與市場(chǎng)情緒。

但隨著游戲格局的逐漸清晰，頭部玩家的“錨定資產(chǎn)”（anchor programs）已經(jīng)形成了寡頭格局后，后來(lái)者如何突圍？

基于對(duì)多家”減肥“賽道Biotech管線的梳理與對(duì)大藥企戰(zhàn)略缺口的撞庫(kù)，本文將給出一張“后GLP?1時(shí)代”的機(jī)會(huì)地圖。

談一下相關(guān)Biotech與投資人識(shí)別下一波可被驗(yàn)證、可被收購(gòu)、可被支付的方向。

多說(shuō)一句，雖然我們叫胖貓但是我不胖，只是我的貓很胖?。ㄊ遣皇秦堃部梢愿阋粋€(gè) GLP-1？）

“復(fù)刻GLP?1”不再是好生意

相關(guān)的靶點(diǎn)已經(jīng)被占的滿坑滿谷， GLP?1R/GIPR/GCGR，雙/三靶點(diǎn)賽道已由頭部藥企深度布局。

后來(lái)者很難憑“同質(zhì)化更強(qiáng)”勝出。

在支付端，禮來(lái)與諾和諾德憑借規(guī)模與組合很容易拿到優(yōu)先處方地位。

后進(jìn)入者即使療效不差，也難敵組合和體量的合力，絕對(duì)是一個(gè)”強(qiáng)者恒強(qiáng)“的情況。

即使你做出來(lái)，你也不定賣出去！

再有就是資本效率遞減的公理，大藥企會(huì)押注“去同質(zhì)化的晚期錨定資產(chǎn)”，對(duì)早期“me?too”興趣有限。

要想走到后期，需要單獨(dú)承擔(dān)巨額資本與時(shí)間，過(guò)程中讓大藥企參與真的就很難了。

總之呢，與其在正面戰(zhàn)場(chǎng)比“誰(shuí)更像GLP?1”，不如轉(zhuǎn)向其他更有勝算的路——圍繞主干療法的“互補(bǔ)機(jī)制”，及“后GLP?1時(shí)代”的細(xì)分適應(yīng)癥與場(chǎng)景。

圍繞“主干療法”的互補(bǔ)機(jī)制做強(qiáng)做深

首先，圍繞“減脂不減肌”的目標(biāo)做補(bǔ)齊。

許多人用GLP?1體重嗖嗖的瘦下來(lái)了，但同時(shí)也會(huì)丟失所謂的“瘦體重”，基礎(chǔ)代謝下降，后續(xù)很難維持。

所以最有“搞頭”的方向，是一邊控脂一邊保?。罕热缤ㄟ^(guò)Activin receptor II，或者提升肌肉線粒體與代謝效率（如如PPARδ/AMPK/SARM）。用雙能X線或CT看體成分、用握力與6分鐘步行測(cè)試評(píng)估功能，再結(jié)合跌倒風(fēng)險(xiǎn)、勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量，就能證明“不是只瘦秤上的數(shù)，而是瘦得更健康”。

這類與GLP?1聯(lián)用、能清楚改善功能結(jié)局的方案，既便于BD合作，也更容易獲得支付端認(rèn)可。

第二，讓更多人“用得住”。不少人因?yàn)閻盒?、嘔吐、腹瀉等胃腸道不適而停藥或降劑量，依從性大打折扣。

這一點(diǎn)可從“腸?腦軸”和胃排空節(jié)律入手來(lái)提高耐受。如調(diào)節(jié)5?HT3/4型受體、膽汁酸信號(hào)、PYY/NPYY2受體以及GHSR受體等通路，使胃腸反應(yīng)更平穩(wěn)。

把不良反應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分量化，跟蹤停藥率和劑量爬坡成功率，并觀察生活質(zhì)量變化，一旦把真實(shí)世界里最關(guān)鍵的“停藥率”降下來(lái)，就能與大藥企形成即插即用的組合，價(jià)值很直觀。

第三，解決“瘦下去還能穩(wěn)得住”。一停藥就反彈，是影響長(zhǎng)期健康收益和支付端信心的痛點(diǎn)。

可探索低劑量長(zhǎng)期維持、周期化治療，或用低強(qiáng)度的雙通路食欲/能量調(diào)節(jié)（例如amylin/PYY溫和維持）來(lái)托底，把“療效半衰期”拉長(zhǎng)。用停藥后12–24周的體重維持比例、靜息代謝率（RMR）和再次增重所需時(shí)間等指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證，既能提升用戶“被治好”的主觀感受，也方便與數(shù)字化隨訪工具打通，形成長(zhǎng)期管理閉環(huán)。

第四，打通口服化與長(zhǎng)期可及性，決定增長(zhǎng)上限。注射始終是進(jìn)入門檻與依從性的掣肘，口服路線能大幅擴(kuò)大人群和使用場(chǎng)景。

可布局非肽類、偏向選擇性激活GLP?1受體的小分子，或針對(duì)葡GIPR/GCGR小分子調(diào)制，以及更聰明的腸道定向遞送技術(shù)。通過(guò)與注射劑做非劣效甚至優(yōu)效的橋接試驗(yàn)，補(bǔ)齊長(zhǎng)期安全數(shù)據(jù)，并覆蓋肝腎功能較弱人群，才能在確保安全性的同時(shí)，把“體量+可及性”這條第二增長(zhǎng)曲線做厚，也為專利期后的市場(chǎng)替代打好基礎(chǔ)。

“后GLP?1時(shí)代”的真實(shí)場(chǎng)景中錨定適應(yīng)癥

GLP?1不是終局，它是第一層基建。

第二層真正決定“可被支付、可被選擇”的，是細(xì)分適應(yīng)癥與人群中的增量?jī)r(jià)值。

要能把“拓展適應(yīng)癥”當(dāng)作切入口，走出獨(dú)立報(bào)銷的第二通道。

思路是用減重疊加各?？频挠步K點(diǎn)來(lái)申請(qǐng)科室內(nèi)的病種路徑與指南支持：如代謝相關(guān)脂肪性肝炎（原MASH/NASH），在體重下降的同時(shí)做到肝組織學(xué)改善（活動(dòng)度評(píng)分NAS、纖維化分期）；慢性腎病用腎小球?yàn)V過(guò)率下降速率和尿白蛋白比值并觀察腎心硬結(jié)局，并與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)用；膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎把體重下降與疼痛/功能量表（WOMAC）一起提升，若能保住瘦體重更佳；阻塞性睡眠呼吸暫停用呼吸暫停低通氣指數(shù)改善和設(shè)備依從性來(lái)證明價(jià)值；心房顫動(dòng)及心代謝并發(fā)癥則在體重管理基礎(chǔ)上看復(fù)發(fā)率和心電生理指標(biāo)。

這樣可以擺脫“廣譜減重”的擁擠支付賽道，讓證據(jù)直接對(duì)接各科室的預(yù)算與臨床指南。

聚焦特定人群，做“二線首選”，而不是和巨頭搶第一處方。

真實(shí)世界里，約有一半患者在一年內(nèi)停用主流胰高血糖素樣肽?1或雙靶藥物，因此要在入組前就細(xì)分：看胰島素抵抗水平、靜息代謝率、脂肪分布、遺傳多態(tài)性，以及進(jìn)食行為的共病特征；

把終點(diǎn)定清楚，在12–24周內(nèi)顯著提高達(dá)到5%或10%體重下降的人群比例，同時(shí)降低停藥率并縮短再次控制所需時(shí)間；再用醫(yī)院信息系統(tǒng)與藥房數(shù)據(jù)完成真實(shí)世界的預(yù)算影響評(píng)估與人群定位。

定位策略是：不是誰(shuí)都用，而是“第一線不理想時(shí)的必選第二步”。

選擇兒少、青年和圍術(shù)期等場(chǎng)景“錯(cuò)位突圍”。

這些人群對(duì)安全邊界、長(zhǎng)期獲益和依從性更敏感，頭部藥企布局相對(duì)謹(jǐn)慎，反而留下機(jī)會(huì)。

證據(jù)上要盯住生長(zhǎng)發(fā)育、骨密度、營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)等長(zhǎng)期指標(biāo)；在手術(shù)相關(guān)場(chǎng)景中，關(guān)注術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率與康復(fù)質(zhì)量，用更穩(wěn)妥的劑量與管理路徑形成差異化價(jià)值。

被Pharma快速“讀懂”，把試驗(yàn)當(dāng)成商業(yè)設(shè)計(jì)

要清晰給出“補(bǔ)哪個(gè)缺口”的問(wèn)題，不繞彎，直接給出可量化的承諾

如與GLP-1類藥聯(lián)用，把瘦體重（肌肉等）丟失減少一半以上，同時(shí)不犧牲總體減重效果；或在胃腸道不耐受的人群中，將停藥率顯著下降三成，并保留八成以上的一線療效；再如在代謝相關(guān)脂肪性肝炎（原MASH）患者中，相比單用胰高血糖素樣肽?1，實(shí)現(xiàn)纖維化至少回退一級(jí)的比例顯著提升，且具備獨(dú)立可核算的經(jīng)濟(jì)性。

把終點(diǎn)設(shè)成“支付方聽(tīng)得懂”的語(yǔ)言，硬核并發(fā)癥終點(diǎn)與關(guān)鍵次要終點(diǎn)要明確。

比如腎功能隨時(shí)間的下降速度（eGFR坡度）、肝組織學(xué)改善、膝骨關(guān)節(jié)炎的疼痛與功能量表（WOMAC）、以及睡眠呼吸暫停的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）；同時(shí)疊加真實(shí)世界相關(guān)指標(biāo)：停藥率、醫(yī)療資源使用情況、生活質(zhì)量（QoL）與預(yù)算影響，讓證據(jù)能直接進(jìn)醫(yī)保與醫(yī)院的決策框架。

把“聯(lián)合用藥的兼容性”先做透。

要與司美格魯肽、替爾泊肽、瑞他魯肽等主力藥物完成藥代動(dòng)力學(xué)與安全性的橋接，確保聯(lián)用不打架；

同時(shí)預(yù)先設(shè)計(jì)好周期化或低劑量維持治療的依從性方案，并配套遠(yuǎn)程隨訪與用藥管理，讓長(zhǎng)期使用既可行又可追蹤。

打造藥劑學(xué)與知識(shí)產(chǎn)權(quán)的護(hù)城河。

在給藥形態(tài)上押注口服、緩釋或腸道定向遞送，并固化為工藝與制劑專利；同時(shí)開(kāi)發(fā)伴隨的分層算法與生物標(biāo)志物，精準(zhǔn)匹配“哪類人最受益”，把人群選擇權(quán)和數(shù)據(jù)資產(chǎn)握在自己手里，形成難以復(fù)制的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。