【導(dǎo)讀】甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的發(fā)病率逐年上升，其中甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC）占病例的一半以上。

5月28日，中國醫(yī)科大學(xué)/南方科技大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PROS1-MERTK Axis Drives Tumor Microenvironment Crosstalk and Progression in Papillary Thyroid Microcarcinoma”，本研究對 15 名患者的 19 份手術(shù)組織樣本進行了單細胞 RNA 測序，其中包括 4 份腫瘤旁組織、4 份非進展性甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）、5 份進展性 PTMC 和 6 份進展性甲狀腺乳頭狀癌（PTC）。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)通過體內(nèi)和體外實驗得到了證實。體外和體內(nèi)模型證實，PROS1-MERTK 軸通過旁分泌和自分泌信號加速 PTMC 進展。此外，NFYB 和 FOXP2 被確定為成纖維細胞中 PROS1 轉(zhuǎn)錄的激活因子，通過 MERTK/WNT/TGF-β 信號促進 PTMC 進展。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了 PROS1/MERTK 軸是細胞微環(huán)境的關(guān)鍵組成部分，也是 PTMC 進展中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機制。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413474

研究背景

01

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，包括三種類型：分化型、未分化型以及髓樣癌。其中，乳頭狀甲狀腺癌（PTC）最為常見，占甲狀腺癌病例的 90% 以上。高分辨率超聲的使用提高了乳頭狀甲狀腺微小癌（PTMC，即最大直徑≤1 厘米的 PTC）的檢出率，這在很大程度上導(dǎo)致了全球 PTC 發(fā)病率的上升。MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 等多種信號通路與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但 PTC 進展的驅(qū)動機制，尤其是 PTMC 的相關(guān)機制，仍不清楚。

盡管大多數(shù) PTMC 生長緩慢，預(yù)后良好，標準治療后的 10 年生存率在 93.5% 至 97% 之間，但在 2013 年，隨著梅奧診所（Mayo Clinic）在《英國醫(yī)學(xué)雜志》（British Medical Journal）上提出 PTMC 的“過度診斷和過度治療”概念，臨床觀點發(fā)生了轉(zhuǎn)變。這導(dǎo)致日本、美國、韓國和其他國家的醫(yī)院采用主動監(jiān)測（AS）作為非進展性甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）的即時手術(shù)替代方案。然而，并非所有 PTMC 都呈惰性病程；有些在短期內(nèi)會出現(xiàn)快速臨床進展，包括腫瘤增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）和甲狀腺外侵犯（ETE）。在主動監(jiān)測下，0.4% - 28.8% 的患者會出現(xiàn)臨床進展，其中 1.3% - 28.8% 的患者腫瘤增大，0.9% - 3.9% 的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0.4% - 1.3% 的患者出現(xiàn)甲狀腺外侵犯。因此，確定 PTC 的生物標志物，特別是 PTMC 進展的生物標志物，對于準確的風(fēng)險分層和明智的治療決策至關(guān)重要。

PROS1-MERTK 通過旁分泌和自分泌途徑促進甲狀腺乳頭狀癌進展

02

細胞功能檢測證實了 PROS1-MERTK 配體-受體相互作用在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）中的作用。結(jié)果表明，PROS1 過表達的癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）的上清液顯著增強了 sh-PROS1 TPC1 和 K1 細胞的遷移、侵襲和增殖能力。這些效應(yīng)在使用 PROS1 中和抗體處理以及在 sh-PROS1 TPC1 或 K1 細胞中敲低 MERTK 后減弱。在小鼠模型中進行皮下植入實驗表明，將 sh-PROS1 K1 細胞與 PROS1 過表達的 CAFs 以 1：1 混合注射的腫瘤體積明顯大于 NC 組。然而，在 sh-PROS1 K1 細胞中敲低 MERTK 可減少由 PROS1 過表達的 CAFs 誘導(dǎo)的腫瘤生長。

PROS1-MERTK 通過旁分泌和自分泌途徑促進甲狀腺乳頭狀癌進展

為了探究 PROS1 與 MERTK 相互作用的潛在自分泌效應(yīng)，在 PTC 細胞中過表達 PROS1。結(jié)果表明，PROS1 過表達促進了細胞遷移、侵襲和增殖，而抗 PROS1 治療或 MERTK 敲低則減輕了由 PROS1 引起的 PTC 細胞遷移和侵襲。體內(nèi)皮下植入實驗也表明，注射過表達 PROS1 的 K1 細胞的腫瘤明顯大于 NC 組，且 K1 細胞中 MERTK 敲低可抑制由 PROS1 過表達驅(qū)動的腫瘤生長。這些結(jié)果表明，PROS1 與 MERTK 的相互作用通過旁分泌和自分泌機制促進 PTC 的腫瘤進展。

結(jié)論

03

總之，本研究強調(diào)了 PROS1/MERTK 信號軸是細胞微環(huán)境中驅(qū)動甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）進展的關(guān)鍵組成部分。這些發(fā)現(xiàn)為高危 PTMC 患者的靶向干預(yù)提供了新的見解和潛在策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413474

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