當(dāng)檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）為癌癥治療帶來革命性突破時(shí)，一個(gè)核心謎題始終困擾學(xué)界：為何同樣的療法，對部分患者效果顯著，卻對另一部分人無效？近日，由耶魯醫(yī)學(xué)院與弗雷德·哈欽森癌癥中心（Fred Hutch）聯(lián)合主導(dǎo)的一項(xiàng)突破性研究，為這一難題提供了關(guān)鍵線索——患者自身的“自身抗體（AAbs）”可能在其中扮演了“隱形調(diào)節(jié)者”角色。這項(xiàng)發(fā)表于《自然》（Nature）雜志的研究發(fā)現(xiàn)，某些天然存在的自身抗體竟能將免疫治療的腫瘤縮小概率提升5至10倍，而另一些則可能削弱療效。

從“敵人”到“盟友”：自身抗體的雙面性被重新定義

自身抗體（Autoantibodies）是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊自身組織的抗體，傳統(tǒng)上被視為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡等自身免疫病的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/strong>但近年研究發(fā)現(xiàn)，它們并非只有破壞性——部分自身抗體可能通過調(diào)控免疫反應(yīng)，意外成為癌癥治療的“幫手”。

“過去，我們總把自身抗體當(dāng)作‘壞分子’，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它們可能是體內(nèi)‘內(nèi)置的藥物’?！毖芯抠Y深作者、弗雷德·哈欽森癌癥中心免疫治療學(xué)副教授艾倫·林（Aaron Ring）博士表示，“我們的目標(biāo)是繪制這些‘隱藏的藥理學(xué)圖譜’，將天然抗體轉(zhuǎn)化為對抗癌癥的新武器?！?/p>

首次大規(guī)?！白陨砜贵w-免疫治療”關(guān)聯(lián)研究

為揭示自身抗體與免疫治療的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為“REAP”（快速細(xì)胞外抗原分析）的高通量技術(shù)，可同時(shí)檢測數(shù)千種針對人體細(xì)胞外分泌蛋白的自身抗體。他們用這一技術(shù)，對374名接受抗PD-1、抗PD-L1或雙檢查點(diǎn)阻斷治療的癌癥患者（涵蓋黑色素瘤、肺癌等多種類型），以及131名健康人的血液樣本進(jìn)行了“自身抗體全關(guān)聯(lián)研究（AAbWAS）”——類似“全基因組關(guān)聯(lián)研究”，但聚焦抗體而非基因。

結(jié)果顯示，癌癥患者的自身抗體水平顯著高于健康人，且特定抗體的存在與療效直接相關(guān)：

• “增效型”抗體：例如，針對干擾素（IFN-I）家族的自身抗體，能顯著提升免疫治療效果。干擾素本是免疫系統(tǒng)的“警報(bào)分子”，但過度激活可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞“耗竭”。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶這類抗體的患者，對檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)概率提升了2.1至6.7倍（即“優(yōu)勢比”）。在小鼠模型中，通過抗體阻斷IFN-I通路后，原本對檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的B16F10黑色素瘤模型腫瘤生長被顯著抑制，而對敏感的CT26結(jié)腸癌模型，腫瘤清除速度也大幅加快。

• “抑制型”抗體：另有一些自身抗體會(huì)破壞抗腫瘤所需的關(guān)鍵免疫通路，導(dǎo)致療效下降。這類抗體的發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)“中和負(fù)面抗體”的療法提供了新方向。

“這就像患者自身免疫系統(tǒng)‘偷偷釀造’了‘增效藥’或‘抑制劑’。”林博士解釋，“我們的發(fā)現(xiàn)為‘定制化免疫治療’提供了藍(lán)圖——未來或許可以通過調(diào)節(jié)這些自身抗體的水平，讓更多患者從檢查點(diǎn)抑制劑中獲益?！?/strong>

機(jī)制突破：自身抗體如何“左右”免疫戰(zhàn)場？

為什么自身抗體能影響免疫治療效果？研究團(tuán)隊(duì)提出了可能的機(jī)制：

1、干擾素通路的“平衡術(shù)”：IFN-I家族是免疫系統(tǒng)的核心信號(hào)分子，既能激活T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，也可能過度刺激導(dǎo)致T細(xì)胞“衰竭”。針對IFN-I的自身抗體可能通過中和過量干擾素，避免免疫細(xì)胞“累垮”，從而延長其抗癌活性。

2、免疫微環(huán)境的“重塑者”：部分自身抗體可能直接作用于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞），改變其功能狀態(tài)，使其從“抑制性”轉(zhuǎn)為“激活態(tài)”，為檢查點(diǎn)抑制劑“鋪路”。

“這些抗體并非隨機(jī)存在，而是與腫瘤類型、患者遺傳背景密切相關(guān)的‘適應(yīng)性產(chǎn)物’。”論文合著者、耶魯醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家艾米麗·陳（Emily Chen）補(bǔ)充道，“它們可能反映了患者自身對癌癥的‘天然應(yīng)答策略’。”

臨床轉(zhuǎn)化：從“觀察”到“干預(yù)”的跨越

盡管研究仍處于基礎(chǔ)階段，但其臨床意義已初現(xiàn)端倪：

• 預(yù)測療效：通過檢測患者血液中的特定自身抗體（如IFN-I靶向抗體），醫(yī)生可能提前判斷哪些人更可能從檢查點(diǎn)抑制劑中獲益，避免無效治療。

• 增強(qiáng)療效：對于自身抗體“不足”的患者，未來或可通過注射人工合成抗體（模仿“增效型”自身抗體），模擬其作用機(jī)制，提升免疫治療效果。

• 克服耐藥：針對“抑制型”自身抗體，開發(fā)中和藥物（如抗獨(dú)特型抗體），可能逆轉(zhuǎn)免疫治療的耐藥性。

“這不是‘科幻’，而是基于真實(shí)數(shù)據(jù)的合理推論?！绷植┦繌?qiáng)調(diào)，“我們的研究已證實(shí)，自身抗體的存在與臨床結(jié)局直接相關(guān)。下一步，我們將啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證通過調(diào)節(jié)自身抗體水平能否切實(shí)改善患者預(yù)后?！?/p>

免疫治療的“個(gè)性化時(shí)代”更近一步

2014年首個(gè)檢查點(diǎn)抑制劑獲批以來，免疫治療已改寫多種癌癥的治療格局，但“響應(yīng)率不足”仍是最大瓶頸。此次研究揭示的自身抗體作用，為突破這一瓶頸提供了全新視角——癌癥治療的“鑰匙”可能不僅藏在腫瘤基因里，更藏在患者自身的免疫“武器庫”中。

“未來，免疫治療可能不再是‘一刀切’的方案，而是根據(jù)患者的自身抗體‘畫像’定制?！绷植┦空雇?，“當(dāng)我們將自身抗體從‘干擾因素’變?yōu)椤委熁锇椤┌Y治療的‘精準(zhǔn)時(shí)代’或?qū)⒄嬲絹??！?/p>

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