【導(dǎo)讀】拷貝數(shù)的改變是食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵遺傳事件。

近日，上海交通大學(xué)/南昌醫(yī)學(xué)院研究人員合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Copy number amplification of TTPAL promotes cholesterol biosynthesis and esophageal squamous cell carcinoma progression via elevating NSUN2-mediated m5C modification of SREBP2 mRNA”，本研究表明，TTPAL在人類食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中高度擴(kuò)增且經(jīng)常過(guò)度表達(dá)。利用 Ttpal 基因敲除小鼠模型，研究人員證明 TTPAL 通過(guò)驅(qū)動(dòng)膽固醇生物合成促進(jìn) ESCC 細(xì)胞增殖并加速腫瘤發(fā)展。從機(jī)制上講，TTPAL 在 ESCC 細(xì)胞中上調(diào)膽固醇生物合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子——SREBP2。TTPAL 與 RNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 NSUN2 相互作用，緩解 NSUN2 的泛素化，保護(hù) NSUN2 不受蛋白酶體介導(dǎo)的降解。反過(guò)來(lái)，NSUN2 催化 SREBP2 mRNA 的 m5C 修飾，然后 m5C 修飾的 SREBP2 mRNA 與 m5C 讀取蛋白 ALYREF 結(jié)合，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，從而增加 SREBP2 的表達(dá)。此外，研究人員驗(yàn)證了膽固醇生物合成抑制劑辛伐他汀在高 TTPAL 表達(dá)的 ESCC 中的有效性。總的來(lái)說(shuō)，本研究結(jié)果揭示了 TTPAL 在調(diào)節(jié) SREBP2 表達(dá)方面的新功能，發(fā)現(xiàn)了此前未知的 TTPAL/NSUN2/SREBP2 通路，該通路可促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中的膽固醇生物合成，并且確定了對(duì)膽固醇生物合成抑制劑辛伐他汀的敏感性。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03483-8#Sec5

研究背景

01

食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）仍是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，5 年生存率僅約 19%。全球發(fā)病率和死亡率不斷上升，使 ESCC 成為一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，由于有效治療手段有限，大多數(shù)患者最終因疾病進(jìn)展而死亡。因此，進(jìn)一步探索調(diào)節(jié) ESCC 的機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)更有效的治療手段至關(guān)重要。

TTPAL 提高了對(duì)辛伐他汀的治療敏感性

02

鑒于 TTPAL 能夠激活膽固醇生物合成，研究人員探討了 TTPAL 是否可作為抑制食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）細(xì)胞膽固醇生物合成的新治療靶點(diǎn)。研究人員注意到與 TTPAL 耗竭組相比，對(duì)照組對(duì)辛伐他汀更敏感，在辛伐他汀處理后細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。相反，TTPAL 過(guò)表達(dá)削弱了 ESCC 細(xì)胞對(duì)辛伐他汀的敏感性。研究人員還觀察到，在 TTPAL 敲低的 ESCC 細(xì)胞中，辛伐他汀對(duì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平?jīng)]有顯著影響，同時(shí)對(duì) NSUN2 或辛伐他汀靶點(diǎn) HMGCR 的表達(dá)也沒(méi)有明顯影響。與體外結(jié)果一致，在皮下移植食管癌異種移植瘤的裸鼠中，未敲低 TTPAL 的組在辛伐他汀治療后顯示出更好的治療效果，而敲低 TTPAL 的組則不然。為了闡明食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者的治療反應(yīng)，研究人員建立了食管鱗狀細(xì)胞癌來(lái)源的異種移植（PDX）模型，并量化了辛伐他汀相對(duì)于溶媒對(duì)照的療效。SREBP2 和 NSUN2 的表達(dá)水平與 TTPAL 腫瘤表達(dá)呈顯著正相關(guān)。此外，辛伐他汀在 PDX1 和 PDX2 模型中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，盡管其治療效果在 PDX2 中不如 PDX1 明顯，這可能是由于 PDX1 中 TTPAL 的表達(dá)相對(duì)較低。與體外觀察結(jié)果一致，在源自 PDX1 的腫瘤樣本中，辛伐他汀未對(duì) NSUN2 和 HMGCR 的表達(dá)產(chǎn)生顯著影響。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 TTPAL 表達(dá)可能作為新型生物標(biāo)志物，用于區(qū)分可能從膽固醇生物合成靶向治療策略中獲益的食管鱗狀細(xì)胞癌患者。

TTPAL 增強(qiáng)了食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)辛伐他汀的敏感性

結(jié)論

03

TTPAL 在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）進(jìn)展中的致癌作用已得到證實(shí)，這為 ESCC 中膽固醇生物合成信號(hào)通路的調(diào)控提供了新的見(jiàn)解，并將 TTPAL 確立為 ESCC 對(duì)辛伐他汀治療耐藥性的生物標(biāo)志物。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03483-8

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