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從住院即啟動(dòng)強(qiáng)化治療，到每年1針長(zhǎng)效療法，LDL-C管控將邁入精準(zhǔn)根治時(shí)代？

撰文 | 麓南

在心血管疾病防治領(lǐng)域，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的管控始終是核心議題。作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的關(guān)鍵致病因素，LDL-C水平的降低幅度與患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降直接相關(guān)。

2025年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）大會(huì)上，來自土耳其安卡拉大學(xué)的Lale Tokgozoglu教授系統(tǒng)梳理了最新指南更新要點(diǎn)、新型降脂藥物臨床數(shù)據(jù)及前沿治療技術(shù)（圖1），為臨床醫(yī)生提供了從“指南落地”到“個(gè)性化治療”的完整解決方案。本文將結(jié)合匯報(bào)內(nèi)容，總結(jié)當(dāng)前LDL-C管理的核心策略與未來方向。

圖1 教授匯報(bào)現(xiàn)場(chǎng)

一、ESC降脂指南更新：風(fēng)險(xiǎn)分層更精細(xì)，治療目標(biāo)更嚴(yán)格

Lale Tokgozoglu教授首先強(qiáng)調(diào)，2025年ESC降脂指南的核心更新圍繞風(fēng)險(xiǎn)分層細(xì)化與治療時(shí)機(jī)前移展開。

（一）風(fēng)險(xiǎn)分層新增“極端風(fēng)險(xiǎn)”，LDL-C目標(biāo)值再下調(diào)

指南在原有“極高危人群”基礎(chǔ)上，新增“極端風(fēng)險(xiǎn)人群”定義，主要包括兩類患者：

1. 復(fù)發(fā)性ASCVD事件患者（如1年內(nèi)再次發(fā)生心肌梗死、缺血性卒中）；

2. 多血管疾病患者（同時(shí)合并冠心病、外周動(dòng)脈疾病、頸動(dòng)脈狹窄）。

對(duì)應(yīng)LDL-C目標(biāo)值也隨之調(diào)整：

• 極高危人群：LDL-C需降至<1.4mmol/L，且較基線降幅≥50%；

• 極端風(fēng)險(xiǎn)人群：建議LDL-C降至<1.0mmol/L，部分患者可考慮更低閾值。

（二）ACS后治療時(shí)機(jī)前移：住院期間即啟動(dòng)強(qiáng)化降脂

指南特別強(qiáng)調(diào)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者在發(fā)病后處于心血管事件易感期，此時(shí)LDL-C水平的快速控制對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。因此推薦：

• 無(wú)論患者既往是否接受降脂治療，住院期間均需評(píng)估LDL-C水平；

• 若LDL-C未達(dá)目標(biāo)值，立即啟動(dòng)阿托伐他?。ˋTM）初始治療，劑量根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層調(diào)整（極高危人群推薦40~80mg/d）；

• 對(duì)他汀不耐受或LDL-C降幅不足者，住院期間即可加用非他汀類降脂藥物，避免治療延遲。

二、新型降脂藥物：從口服到注射，多維度突破治療瓶頸

針對(duì)指南提出的嚴(yán)格目標(biāo)，傳統(tǒng)組合已難以滿足部分患者需求。Lale Tokgozoglu教授重點(diǎn)介紹了四類新型降脂藥物，覆蓋口服、注射等多種給藥途徑。

（一）口服藥物：便捷性與療效兼顧，突破傳統(tǒng)局限

1. 貝派地酸（Bempedoic Acid）：他汀不耐受者的優(yōu)選

貝派地酸是一種新型ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，其核心優(yōu)勢(shì)在于：

• 安全性高：作為“前體藥物”，僅在肝臟中激活，不作用于肌肉組織，因此肌肉疼痛、肌炎等副作用發(fā)生率顯著低于他??；

• 額外獲益：可激活A(yù)MPK信號(hào)通路，改善胰島素敏感性（降低血糖波動(dòng)），同時(shí)降低超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），發(fā)揮抗炎作用；

• 臨床數(shù)據(jù)：在無(wú)法或不愿服用他汀的高/極高危患者中，貝派地酸單藥治療可使LDL-C降低22%，顯著減少M(fèi)ACE風(fēng)險(xiǎn)；與阿托伐他汀聯(lián)合使用時(shí)，LDL-C降幅可達(dá)36%，且未增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

2. 口服PCSK9抑制劑：無(wú)需注射，實(shí)現(xiàn)“強(qiáng)效降脂+便捷性”

PCSK9抑制劑是目前降脂效果最強(qiáng)的藥物類別之一，但傳統(tǒng)劑型為注射劑，患者依從性受限。兩款口服PCSK9抑制劑成為焦點(diǎn)：

• 艾西替德（Aicitide）：一種新型TC click微肽，分子量?jī)H為傳統(tǒng)PCSK9單抗的1/10，具有抗胃腸道降解特性。IIb期臨床試驗(yàn)顯示，每日單次口服可使LDL-C降低60%，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前已進(jìn)入III期，有望成為首個(gè)口服PCSK9抑制劑；

• 布拉羅塞特（Blara Proset，原ACD780）：通過結(jié)合PCSK9的C端結(jié)構(gòu)域，不影響PCSK9與LDL受體的結(jié)合，而是干擾其溶酶體降解過程。單次口服給藥可使LDL-C降低50%，且對(duì)肝腎功能無(wú)顯著影響，目前仍在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

3.新型CTP抑制劑：兼顧LDL-C降低與HDL-C升高

• 強(qiáng)效抑制：對(duì)CTP的抑制率高達(dá)99%，可上調(diào)LDL受體表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)LDL-C與載脂蛋白B（ApoB）的清除；

• 臨床數(shù)據(jù)：早期試驗(yàn)中，OBICETRAPIB單藥治療可使LDL-C降低50%；近期發(fā)布的Broadway III期試驗(yàn)[納入雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）或ASCVD患者]顯示，10mg劑量單次口服可使LDL-C降低30%；與阿托伐他汀固定劑量聯(lián)合使用時(shí)，LDL-C降幅達(dá)50%。

（二）注射劑型：長(zhǎng)效化與精準(zhǔn)化，提升患者依從性

▌1. PCSK9單抗：療效明確，長(zhǎng)期安全數(shù)據(jù)充足

• 降脂效果：可使LDL-C降低60%~65%，部分患者可降至30mg/dl以下；

• 長(zhǎng)期安全性：8.4年開放標(biāo)簽延伸試驗(yàn)顯示，患者LDL-C中位維持在30mg/dl，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)（如神經(jīng)毒性、免疫原性）。

2. 重組融合蛋白：延長(zhǎng)給藥間隔，改善依從性

Lara Deli Pep是一種新型PCSK9結(jié)合域重組融合蛋白，其優(yōu)勢(shì)在于：

• 給藥頻率低：每月注射一次，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)PCSK9單抗；

• 適用人群廣：在HeFH患者與極高危ASCVD患者中，均能實(shí)現(xiàn)LDL-C降低60%的效果，且耐受性良好。

3. 核酸類療法：每年注射一次，實(shí)現(xiàn)“長(zhǎng)效降脂”

小干擾RNA（siRNA）藥物是降脂治療的長(zhǎng)效革命，每年僅需注射1次，其中英克西蘭最為成熟：

• 臨床數(shù)據(jù)：III期臨床試驗(yàn)POE分析顯示，英克西蘭可使LDL-C降低50%；

• 進(jìn)展：目前Orion IV試驗(yàn)正在探索其在糖尿病合并ASCVD患者中的應(yīng)用，患者層面分析顯示其可能降低MACE風(fēng)險(xiǎn)。

三、前沿技術(shù)：開啟“根治性降脂”可能

除傳統(tǒng)藥物外，匯報(bào)中最引人關(guān)注的是降脂治療的前沿技術(shù)突破，有望從對(duì)癥治療轉(zhuǎn)向病因根治。

（一）CRISPR基因編輯：?jiǎn)未沃委?，長(zhǎng)期有效

CRISPR-Cas9技術(shù)通過精準(zhǔn)編輯PCSK9基因，可永久性抑制PCSK9蛋白合成：

• 臨床進(jìn)展：I期HEART-1試驗(yàn)已在HeFH患者中啟動(dòng)，目前隨訪數(shù)據(jù)顯示，1例患者在治療2年后，LDL-C仍保持60%的降幅，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；

• 優(yōu)勢(shì)：理論上可實(shí)現(xiàn)“一次治療，終身降脂”，徹底解決患者長(zhǎng)期服藥的負(fù)擔(dān)。

（二）表觀遺傳編輯：不破壞DNA，安全性更高

表觀遺傳編輯通過調(diào)控基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)降脂，安全性更優(yōu)：

• 技術(shù)原理：將編碼表觀遺傳編輯器的mRNA包裹于脂質(zhì)納米顆粒中，單次注射后，編輯器可靶向結(jié)合PCSK9基因啟動(dòng)子區(qū)域，抑制其轉(zhuǎn)錄；

• 前景：目前尚未進(jìn)入人體試驗(yàn)，但因其“不改變基因序列”的特性，有望成為比CRISPR更安全的“根治性降脂方案”。

四、臨床實(shí)踐策略：四維度評(píng)估

Lale Tokgozoglu教授強(qiáng)調(diào)，當(dāng)前降脂治療已進(jìn)入“多工具時(shí)代”，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者具體情況制定個(gè)性化方案，核心原則包括：

（一）療法選擇“四維度評(píng)估”

1.LDL-C降幅需求：極高危人群需降幅≥50%，可優(yōu)先選擇PCSK9抑制劑或貝派地酸聯(lián)合他??；極端風(fēng)險(xiǎn)人群需降幅≥70%，可能需“他汀+PCSK9抑制劑+貝派地酸”三聯(lián)治療；

2.患者依從性：不便注射者優(yōu)先選擇口服藥物（如貝派地酸、艾西替德）；擔(dān)心頻繁服藥者可選擇長(zhǎng)效注射劑（如英克西蘭）；

3.副作用耐受度：他汀不耐受者避免使用高劑量他汀，優(yōu)先選擇貝派地酸或PCSK9抑制劑；有痛風(fēng)病史者慎用貝派地酸（需監(jiān)測(cè)血尿酸）；

4.經(jīng)濟(jì)與報(bào)銷政策：在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，優(yōu)先選擇醫(yī)保覆蓋的藥物。

（二）聯(lián)合治療“最大化降幅”

通過不同機(jī)制藥物的組合，可實(shí)現(xiàn)LDL-C的疊加降低：

• 基礎(chǔ)組合：他汀+依折麥布（降幅約40%~50%）；

• 中度強(qiáng)化：他汀+依折麥布+貝派地酸（降幅約60%~70%）；

• 極致強(qiáng)化：他汀+依折麥布+PCSK9單抗（降幅約80%~86%），可滿足極端風(fēng)險(xiǎn)人群的LDL-C目標(biāo)。

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責(zé)任編輯：銀子

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