【導讀】骨肉瘤（OS）是一種具有不良預后的侵襲性骨腫瘤，特別是在轉(zhuǎn)移病例中。

近日，山東大學/鄭州大學第一附屬醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“SPON2 facilitates osteosarcoma development by inducing M2 macrophage polarization through activation of the NF-κB/VEGF signaling axis”，本研究中，研究人員確定了SPON2是骨肉瘤（OS）進展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。SPON2 在骨肉瘤組織和細胞系中顯著上調(diào)，并與患者生存期縮短相關(guān)。功能檢測表明，SPON2 通過增強白細胞介素 10（IL10）、CCL2 和 CSF1 的分泌促進骨肉瘤細胞的增殖、遷移、侵襲和血管生成，從而導致 M2 巨噬細胞極化和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。體外實驗顯示，SPON2 敲低可降低 M2 巨噬細胞標志物，并減輕上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）表型，表現(xiàn)為間質(zhì)標志物減少和上皮特征得以保留。體內(nèi)實驗表明，在骨肉瘤異種移植模型中敲低 SPON2 可抑制腫瘤生長、肺轉(zhuǎn)移和 M2 極化，同時增加 M1 相關(guān)標志物。LPS刺激可恢復 SPON2 敲低模型中的細胞因子分泌和 EMT 標志物表達，表明 SPON2 通過炎癥反應途徑發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)共同表明 SPON2 是骨肉瘤免疫調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)移行為的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并凸顯了其作為治療靶點的潛力。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02626-2#Sec8

背景知識

01

骨肉瘤（OS）是一種高度惡性的原發(fā)性骨腫瘤，主要影響青少年和年輕成年人。其特點是生長迅速、早期肺轉(zhuǎn)移以及臨床預后不良。盡管新輔助化療和外科技術(shù)取得了進展，但骨肉瘤患者的總體 5 年生存率仍然相對較低，尤其是對于有轉(zhuǎn)移病灶的患者。肺轉(zhuǎn)移是骨肉瘤最常見的也是最危及生命的并發(fā)癥，會顯著惡化預后。這些挑戰(zhàn)凸顯了迫切需要更有效的治療策略來預防和治療轉(zhuǎn)移，以改善患者預后。

SPON2 通過調(diào)控關(guān)鍵信號通路促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

02

為了探究 SPON2 在骨肉瘤（OS）中的潛在作用，研究人員首先對來自 GEO 數(shù)據(jù)庫（GSE21257）的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行了基因集富集分析（GSEA）。SPON2 的表達水平與骨肉瘤的發(fā)展呈正相關(guān)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)高 SPON2 表達與骨肉瘤轉(zhuǎn)移能力增強有關(guān)，這表明 SPON2 是促進骨肉瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。為了進一步驗證這些發(fā)現(xiàn)，研究人員使用慢病毒載體通過 shRNA（sh-SPON2）降低其表達或通過過表達（oe-SPON2）增加其表達，以 sh-NC（非靶向?qū)φ眨┖?oe-NC（空載體對照）作為相應的陰性對照。研究人員發(fā)現(xiàn)與 sh-NC 對照相比，SPON2 敲低顯著抑制了骨肉瘤細胞的遷移和侵襲。相反，與 oe-NC 對照相比，SPON2 過表達顯著增強了這些轉(zhuǎn)移能力，這在傷口愈合和 遷移侵襲實驗中均有觀察到。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 SPON2 的上調(diào)有助于骨肉瘤細胞在體外的遷移和侵襲。

接下來，為了探究 SPON2 影響骨肉瘤細胞遷移的機制，研究人員進一步研究了 SPON2 在骨肉瘤中調(diào)控的信號通路。值得注意的是，蛋白質(zhì)印跡法表明，與 sh-NC 組相比，SPON2 敲低顯著抑制了 p-JNK、p-p38 MAPK、Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、VEGF、RANK、RANKL、MMP2 和 MMP9 的表達水平。相反，與 oe-NC 組相比，SPON2 過表達顯著提高了這些蛋白的水平。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 SPON2 可能通過激活 p38 MAPK 通路、抗凋亡信號、血管生成通路、RANK/RANKL 信號以及細胞外基質(zhì)降解通路來促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

SPON2 調(diào)節(jié)多種信號通路以促進骨肉瘤轉(zhuǎn)移

結(jié)論

03

總之，本研究確定 SPON2 是骨肉瘤進展的關(guān)鍵促成因素，它通過 NF-κB/VEGF 信號軸促進腫瘤細胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成和 M2 巨噬細胞極化。此外，SPON2 還增強了 IL10、CCL2 和 CSF1 的分泌，支持了免疫抑制微環(huán)境，從而促進骨肉瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明 SPON2 既是骨肉瘤的潛在生物標志物，也是治療靶點，對具有類似炎癥和基質(zhì)特征的其他腫瘤也具有更廣泛的意義。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02626-2

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